[发明专利]3-乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防肾脏纤维化及慢性肾病的药物中的应用

说明书

本发明提供了3‑乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防肾脏纤维化的药物中的应用；本发明还提供了包含3‑乙酰氨基香豆素及药学上可接受的载体的药物组合物。本发明通过单侧输尿管结扎(UUO模型)建立小鼠肾脏间质纤维化模型，研究3‑乙酰氨基香豆素对肾功能和组织病理学损伤及肾脏纤维化的保护作用。实验结果表明，模型组肾功能受损、肾脏间质纤维化；口服给予3‑乙酰氨基香豆素50mg/kg/d能明显改善肾脏功能，抑制肾脏纤维化的发生和发展。

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及3-乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防肾脏纤维化及慢性肾病的药物中的应用。

背景技术

肾脏间质纤维化(RIF)是多种慢性肾脏疾病(CKD)发展至终末期肾病(ESRD)的共同途径和主要病理学基础，是各种慢性进展性肾病的最终病理性结局，其严重危害人类生命健康。主要表现为肾小球硬化和肾小管间质纤维化，以炎症细胞浸润、肾脏固有细胞激活和增殖、细胞外基质(ECM)大量堆积、肾脏固有细胞(如足细胞)丢失以及微血管减少为主要特征。肾脏纤维化程度与肾功能下降密切相关，提示患者预后不良。因此，延缓和阻止肾脏纤维化形成是防治CKD的关键策略。

近年来，随着研究的不断深入，我们对肾脏纤维化发病机制及潜在治疗靶点的认识虽已取得重要进展，但临床上仍然主要通过控制加剧肾功能恶化的危险因素来防治肾脏纤维化，患者预后改善并不十分显著。因此，如何有效防治肾脏纤维化仍是CKD研究领域的重要难题。已有研究表明，肾脏纤维化是肾脏受损后异常修复的结果，其机制至今仍未完全明确，目前认为肾脏纤维化形成的分子机制主要与以下几个方面有关：肾脏损伤启动炎症反应，各类炎症细胞大量浸润；纤维化相关因子的大量释放，如细胞因子、生长因子及趋化因子等，导致损伤过程放大；ECM的合成与降解失衡，肾间质中ECM过度堆积；肾脏固有细胞(系膜细胞、足细胞、小管细胞、内皮细胞、成纤维细胞、周细胞等)表型发生间充质转变，固有细胞数量减少；肾脏微血管病变导致组织缺血缺氧。针对这几个方面进行干预对肾脏纤维化防治具有重要的意义。然而，目前有关肾脏纤维化无创性诊断方法尚未建立，特异性治疗手段更是几乎空缺。

单侧输尿管梗阻(UUO)模型是目前应用最为广泛的研究RIF的实验动物模型。通过结扎单侧输尿管引起肾脏引流系统的阻塞，导致急性肾脏功能的改变和慢性肾脏结构的损害。该模式动物出现明显的间质胶原等纤维化分子沉积，出现典型的肾脏纤维化组织病理学和变化及肾功能改变。是理想的研究肾脏纤维化和CKD的病理模型。目前，大鼠、小鼠以及家兔的UUO模型均已建立，并用于研究RIF的发生发展机制和对可能改善RIF的治疗药物进行效果评价。

香豆素是一类具有苯并α吡喃酮母核的天然产物，广泛存在于植物界，特别是在芸香科、伞形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物以及动物及微生物代谢产物中。迄今，已从自然界生物中分离鉴定的香豆素化合物超过1300种。研究表明，香豆素天然产物具有抗HIV、抗肿瘤、抗凝血、降压、抗心率失常、抗骨髓疏松、镇痛、抗菌等广泛的药理活性。因此，如何成功地研发出新型防治慢性肾病(肾脏纤维化)药物，具有重要的科学意义和临床意义。

发明内容

本发明的目的是提供3-乙酰氨基香豆素的药物新用途。

第一方面，本发明提供了3-乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防肾脏纤维化的药物中的应用。

第二方面，本发明提供了3-乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防慢性肾病(CKD)的药物中的应用。

第三方面，本发明提供了包含3-乙酰氨基香豆素及药学上可接受的载体的药物组合物。

所述3-乙酰氨基香豆素分子式为C₁₁H₉NO₃，分子量203.19400，结构式如式Ⅰ所示：

优选地，所述药物组合物通过注射、口服、喷射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。