[发明专利]治疗糖尿病的药物沙格列汀的制备方法

说明书

本发明提供了一种合成路线更短的沙格列汀的制备方法，通过在有机膦配体和钯催化剂存在下，以丁炔二酸二乙酯和氨基保护的(S)‑3‑氨基‑3‑氰基‑丙酸乙酯为起始原料，经环合、脱羧、环丙烷化，获得中间产物(1S,3S,5S)‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑3‑甲腈对甲苯磺酸盐，再与羧基活化的(S)‑N‑叔丁氧羰基‑(3‑羟基金刚烷‑1‑基)甘氨酸反应，提高反应速率，得到高产率高纯度的沙格列汀产物，反应路线大大缩短，各步骤产率高，反应时间短，降低了生产成本，有利于工业化生产。

技术领域

本申请涉及一种治疗糖尿病的药物沙格列汀的制备方法，属于西药合成领域。

背景技术

近年来糖尿病发病率逐年提高，糖尿病已成为继心血管类疾病恶性肿瘤后又一严重威胁人类健康的非传染性疾病。而糖尿病的II型发病率占90％，II型糖尿病的发病机制主要是因为人机体对胰岛素的抗性和胰岛素，细胞的功能缺陷所引发的。临床上用于II型糖尿病治疗药主要有胰岛素分泌促进剂，磺酰脲类、氯茴苯酸类、胰岛素增敏剂类、胰岛素及胰岛素受体激动剂和二肽基肽酶-4 抑制剂。

沙格列汀(saxagliptin)，化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷 -1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈一水合物，是由百时美施贵宝和阿斯利康制药公司联合开发的一种强效选择性二肽基肽酶-抑制剂，用于II型糖尿病的治疗,化学结构式如下式所示。

近年来对于沙格列汀用药的需求增加，沙格列汀的制备技术受到广泛关注。目前，沙格列汀的合成方法以化学合成法为主。

沙格列汀的结构是由两个非天然氨基酸的衍生物(S)-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸(金刚烷部分)与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈(环丙基吡咯烷部分)通过酰胺键连接形成的拟肽。沙格列汀的合成采用两片段拼合的方法：分别合成氮杂二环己烷衍生物片段和金刚烷衍生物片段，其中氮杂二环己烷片段为沙格列汀制备的难点。现有的氮杂二环己烷衍生物片段的合成可以以L-焦谷氨酸和5-叔丁基二苯基氧甲基-2-吡咯烷酮为起始原料，而L-焦谷氨酸为原料的方法可行性和实用性高于5-叔丁基二苯基样甲基-2-吡咯烷酮。现有的环丙基吡咯烷部分的合成需要依次经过还原、脱水、水解、酰胺化、环丙烷化以及脱保护成盐等众多步骤，合成路线过长，总体反应收率较低。

另外，对于金刚烷部分的合成，现有技术中报道了以(S)-N-叔丁氧羰基-3- 羟基-1-金刚烷甘氨酸为原料，经硫醇活性酯活化，再与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲腈对甲苯磺酸盐发生缩合反应，经盐酸脱氨基保护基等步骤得到沙格列汀。该过程工艺简单，收率高，适合工业化生产。但硫醇活性酯价格较贵，导致整体成本高。

为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备沙格列汀的方法。基于有机合成领域中金属化合物与有机膦配体在小分子化合物合成方面的应用，通过不断筛选反应条件，发现在特定有机膦配体和钯催化剂存在下，以丁炔二酸二乙酯和氨基保护的(S)-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯为起始原料，经环合、脱羧、环丙烷化，能够高产率、高选择性获得中间产物(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -3-甲腈对甲苯磺酸盐，再与N-羟基琥珀酰亚胺活化的(S)-N-叔丁氧羰基-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸反应，提高反应速率，得到高产率高纯度的沙格列汀产物，反应路线大大缩短，各步骤产率高，反应时间短，降低了生产成本，有利于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，沙格列汀反应路线较为繁琐，部分反应条件较为苛刻，反应路线长，原料价格相对昂贵，且产率低，产物纯度不高等问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

一种沙格列汀的合成方法，其合成路线如下：

具体反应过程包括：