[发明专利]治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法

说明书

本发明提供了一种路线更短的制备西他列汀的方法，通过在手性配体存在下，以硼氢化物还原胺化，获得手性胺化合物，再经N‑羟基琥珀酰亚胺对羧基的活化，减少副反应的发生，得到高产率、高纯度的西他列汀产物，反应原料廉价易得，反应过程容易操作，各步骤产率高，产物纯度高，降低了生产成本，有利于工业化生产。

技术领域

本申请涉及一种治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法，属于西药合成领域。

背景技术

近年来糖尿病发病率逐年提高，糖尿病已成为继心血管类疾病恶性肿瘤后又一严重威胁人类健康的非传染性疾病。而糖尿病的II型发病率占90％，II型糖尿病的发病机制主要是因为人机体对胰岛素的抗性和胰岛素，细胞的功能缺陷所引发的。临床上用于II型糖尿病治疗药主要有胰岛素分泌促进剂，磺酰脲类、氯茴苯酸类、胰岛素增敏剂类、胰岛素及胰岛素受体激动剂和二肽基肽酶-4 抑制剂。

西他列汀是由Merck SharpDohme Ltd公司开发的首个二肽基肽酶-4抑制剂，该药在2006年10月于美国上市。西他列汀是一种二肽基肽酶-4抑制剂，通过酰胺部分与DPP-4活性部分结合抑制其活性，延长降血糖素Incretin的半衰期，使得血浆中GLP-1和GIP活性提高的同时只是轻度增加其含量，却不会引起因GLP-1含量过高而产生的副作用，具有较好的安全性和耐受性。相比于同类药物其用药优势突出，基于其良好的市场前景，西他列汀具有较好的研究价值。

西他列汀,中文化学名为(2R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-胺,英文名为 (3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine- 7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-l-one,化学结构式如下式所示,分子量407.32,分子式为C16H15F6N5O。

近年来对于西他列汀用药的需求增加，西他列汀的制备技术受到广泛关注。目前，西他列汀的合成方法以化学合成法为主。

用于西他列汀工业化生产的第一代合成路线是由Hansen等人采用手性磷根钌催化剂催化合成的化学合成路线。该反应路线是由4-2,4,5-三氟苯基-3-氧代丁酸甲酯经手性金属催化剂S-联萘二苯膦-氯化钌催化不对称加氢后，于氢氧化钠的甲醇溶液中水解得水解产物，在N-乙基-N-二甲胺基丙胺碳二亚胺盐酸盐作用下与O-苄基羟胺经缩合后，在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，环合得到β-内酰胺类化合物，再经氢氧化锂水溶液水解开环，后与3-三氟甲基-l,2,4- 三唑并[4,3-a]吡嗪缩合后，脱去保护基团，即得西他列汀。

西他列汀的第二代合成路线是由美国默沙东公司开发的采用手性铑作催化剂构建手性中心的化学合成路线,该路线较之前降低了生产成本。以2,4,5-三氟苯乙酸与2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮缩合后，与3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a] 吡嗪缩合，得到(2Z)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪 -7-8H-基]-1-2,4,5-三氟苯基-丁-2-酮，与乙酸铵作用得烯胺，烯胺在二聚氯代l,5- 环辛二烯铑和(R)-(-)-[(S)-2-[二(4-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基乙基-2-叔丁基膦的作用下发生不对称加氢反应得到西他列汀。

西他列汀的第三代合成路线是在第二代化学合成法的基础上，改进了工艺，利用了突变转氨酶构建手性中心的方法，开发了绿色环保的新型生物催化合成路线。

西他列汀化学合成路线较为繁琐，所需的反应条件苛刻，需要低温及较长反应时间，反应路线中部分使用的试剂也较昂贵。