[发明专利]倍半萜内酯—SAHA衍生物的制备方法及其在制备抗癌药物中的用途

说明书

本发明提供了式(I)的倍半萜内酯—SAHA衍生物的制备方法以及在治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病。

技术领域

本发明涉及倍半萜内酯—SAHA衍生物以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用，属于药物化学领域。

背景技术

急性髓系白血病(AML)是一种恶性疾病，其特征是不成熟髓系造血细胞异常聚集。化疗是常见的治疗方法之一，大多数患者通过化疗可以获得较长的生存期。但大约20％的患者在化疗后会产生耐药性，其中一半以上会复发。[B.Lowenberg,Acute myeloidleukemia,N.Engl.J.Med.,341(1999)1051-1062；J.Kell,Treatment of relapsed acutemyeloid leukaemia,Rev.Recent Clin.Trials,1(2006)103-111]许多白血病细胞不仅会对特定药物产生耐药性，还会对其他类型的药物产生交叉耐药性，这种现象被定义为多药耐药。组蛋白去乙酰酶(Histone deacetylases,HDACs)可以去除组蛋白中的乙酰基团，维持核糖体组蛋白和非组蛋白乙酰化水平的动态平衡，在细胞增殖和分化中发挥重要的调节作用。[L.Catley,E.Weisberg,T.Kiziltepe,Y.-T.Tai,T.Hideshima,P.Neri,P.Tassone,P.Atadja,D.Chauhan,N.C.Munshi,K.C.Anderson,Aggresome induction by proteasomeinhibitor bortezomib and alpha-tubulin hyperacetylation by tubulindeacetylase(TDAC)inhibitor LBH589are synergistic in myeloma cells,Blood,108(2006)3441-3449.]SAHA是一种口服生物有效的HDACs抑制剂，具有广谱抗癌作用。小白菊内酯(PTL)是一类典型的吉马烷类倍半萜内酯，良好的抗癌特性。PTL可以通过泛素化/蛋白酶体降解HDAC1，在不影响其他I/II类HDACs的情况下，特异性地消耗HDAC1蛋白。[Y.N.V.Gopal,T.S.Arora,M.W.V.Dyke,Parthenolide specifically depletes histonedeacetylase 1protein and induces cell death through ataxia telangiectasiamutated,Chem.Biol.,14(2007)813-823.]

发明内容

本发明提供了一种倍半萜内酯—SAHA衍生物为主要成分的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式(I)的倍半萜内酯—SAHA衍生物及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。

其中，其中，P为以下结构：

R为羧基，对氨基苯甲酸基，对羟基苯甲酸基，对羟基肉桂酸基，苯环取代的对羟基肉桂酸基，邻羟基肉桂酸基，间羟基肉桂酸基；n为5-8。

根据权利要求1所述的化合物，化合物为5,8,14,17,20a-c,23a-c,26,29

本发明还提供了式5,8,14,17,20a-c,23a-c,26,29化合物的制备方法以及在治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病。

本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式5,8,14,17,20a-c,23a-c,26,29化合物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。

附图说明

图1.化合物5，8的制备方法

图2.化合物14，17的制备方法