[发明专利]倍半萜内酯—肉桂酸衍生物及其盐，药物组合物及其用途

说明书

本发明提供了式(I)倍半萜内酯‑肉桂酸衍生物及其盐在制备治疗癌症的药物和在制备治疗癌症的辅助药物中的用途。

技术领域

本发明涉及倍半萜内酯—肉桂酸衍生物及其盐以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用，属于药物化学领域。

背景技术

乳腺癌是世界上最常见的癌症，也是导致女性癌症相关死亡的第二大原因[H.A.Wahba,H.A.El-Hadaad,Current approaches in treatment of triple-negativebreast cancer,Cancer Bio.Med.,12(2015)106-116]。据估计，全世界每年诊断出100万至130万乳腺癌病例。三阴性乳腺癌(TNBC)的特点是人表皮生长因子受体2(HER-2)、雌激素受体(ER)、孕激素受体表达缺乏，TNBC是乳腺癌亚型中最具侵袭性的肿瘤，复发率高，耐药能力强[R.Dent,M.Trudeau,K.I.Pritchard,W.M.Hanna,H.K.Kahn,C.A.Sawka,L.A.Lickley,E.Rawlinson,P.Sun,S.A.Narod,Triple-negative breast cancer:Clinical featuresand patterns of recurrence,Clin.Cancer Res.,13(2007)4429-4434.]。小白菊内酯(PTL)是一类典型的吉马烷类倍半萜内酯，良好的抗癌特性。但PTL也存在一些缺点，如口服生物利用度差，化学和生理条件下不稳定，水溶性差[Q.Zhang,Y.Lu,etl.Y.Chen,Guaianolide sesquiterpene lactones,a source to discover agents thatselectively inhibit acute myelogenous leukemia stern and progenitor cells,J.Med.Chem.,55(2012)8757-8769.]。PTL原药DMAPT有效提高了水溶性和口服生物利用度，已进入急性髓系白血病治疗的I期临床试验。肉桂酸(CA)是一种天然芳香族脂肪酸，由苯环取代丙烯酸基团而成，具有悠久的植物香料和植物调味品的历史；肉桂酸(CA)和肉桂酸衍生物(CADs)在许多植物和食品中大量存在，表现出广泛的生物活性，包括抗癌、抗氧化、抗菌、抗病毒、保肝和降血脂。CA支架存在于多种注册药物中，如Panobinostat(抗肿瘤药物)、cinanserin和tranilast(抗过敏药物)。CADs的抗癌潜力已经为人所知一个多世纪了。肉桂酸酯衍生物具有明显的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明提供了一种倍半萜内酯—肉桂酸衍生物或其盐及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式(Ⅰ)倍半萜内酯—肉桂酸酸衍生物或其盐及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。

其中，P为如下结构：

R₁、为氢、烷基、烷基芳基、氰基；R₂位苯基、取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、萘基、亚甲二氧基苯基；R₃为氢原子时R₄为氢原子或一个或多个取代基的胺基，取代基包括甲基、乙基、丙基链状取代基也可以为环状取代如环戊基、环己基；R₃，R₄为单键。