[发明专利]一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法

说明书

本发明公开了一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，以(S)‑5‑氧代‑5‑(4‑苯基噁唑烷酮‑3‑基)戊酸酯为起始原料，经过格氏反应、不对称还原反应、取代反应、加成反应和脱保护反应制备而成。本发明的优点是：起始原料来源广泛、价格低廉，进而降低了制备成本，且收率较高，在90%以上，进一步提高了效益，制备过程步骤简短、操作简便，中间体质量易纯化，适用于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法。

背景技术

依泽替米贝( Ezetimibe)由先灵葆雅和默克公司共同研发的用于治疗高脂血症的药，于2002年经美国FDA 批准上市，商品名为Zetia。其化学名称为：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺。

高脂血症是引起动脉粥样硬化等心血管疾病发生的重要危险因素，降低血浆中总胆固醇水平可以降低心血管疾病的危险性。目前临床治疗高脂血症的药物主要包括胆固醇合成抑制剂、苯氧酸类和胆汁酸螯合剂等。

依泽替米贝通过作用于小肠细胞的刷状缘，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。依泽替米贝的作用特点是：口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。

现有的依泽替米贝的制备技术路线如下：以氯甲酰丁酸甲酯为起始物料，经与手性辅剂反应后，与席夫碱中间体迈克尔加成、环合得到氮杂四元环中间体，再经水解、酰化、格式反应、不对称还原反应制备得到依泽替米贝。该路线存在制备步骤繁复、收率低及成本高等弊端，不适合大规模工业化生产。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，该制备方法步骤简短、收率高，且原料易得。

本发明采用的技术方案是：

一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，以(S)- 5-氧代-5-(4-苯基噁唑烷酮-3-基)戊酸酯为起始原料，经过格氏反应、不对称还原反应、取代反应、加成反应和脱保护反应制备而成。

进一步的，具体步骤如下：

a、中间体EM1-1的制备：以(S)- 5-氧代-5-(4-苯基噁唑烷酮-3-基)戊酸酯为起始原料，与格氏试剂发生格氏反应，制备得到中间体EM1-1；

b、中间体EM1-2的制备：中间体EM1-1在手性催化剂的作用下，羰基在还原剂的作用下发生不对还原反应后还原为手性醇羟基，制备得到中间体EM1-2；

c、中间体EM1-3的制备：中间体EM1-2在无机碱的作用下，与卤代苄进行反应，将醇羟基转变为苄醚，制备得到中间体EM1-3；

d、中间体EI-1的制备：(E)-N-(4-苄氧基苯亚甲基)-4-氟苯胺和中间体EM1-3在催化剂和路易斯酸四氯化钛的作用下进行取代反应，制备得到中间体EI-1；

e、中间体EI-2的制备：中间体EI-1在叔丁铵盐的催化作用下与N,O-双三甲基硅基乙酰胺反应，制备得到中间体EI-2；

f、终产品EZ的制备：中间体EI-2在金属催化剂的催化作用下，脱去苄基保护基，得到终产品EZ，即依泽替米贝。

进一步的，所述步骤a中的反应温度优选为-15~-20℃，所述格氏试剂和起始物料的投料比为：2.0:1.0~2.5:1.0，所述格氏试剂为对氟苯基氯化镁或对氟苯基溴化镁。