[发明专利]半胱亚磺酸在制备预防或治疗脂肪肝药物中的新应用

说明书

本发明涉及半胱亚磺酸在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝等药物中的应用；涉及半胱亚磺酸在制备预防或治疗脂肪性肝炎药物中的应用；涉及半胱亚磺酸在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝所致肝脏疾病的药物中的应用。本发明利用基因编辑技术获得牛磺酸缺失，CSA积累的CSAD基因敲除（CSAD KO）小鼠。利用高脂肪饲料建立小鼠非酒精性脂肪肝模型的方法对CSAD KO小鼠和野生型（WT）小鼠造模，通过肝脏组织脂肪染色及血液生化指标分析结果相互验证及CSA补偿试验证明了半胱氨酸氧化代谢途径的中间产物CSA在肝脏脂肪代谢过程中发挥重要作用，是非酒精性脂肪肝病预防和治疗的潜在药物有效成分。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及半胱亚磺酸在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝药物中的新用途。

背景技术

非酒精性脂肪肝具有广泛的流行性，已经快速成为世界范围内最普遍的肝脏疾病，是造成成年人和儿童慢性肝损伤的重要因素。非酒精性脂肪肝在西方国家人群中大约20-30％的流行率(Epidemiology of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.Dig Dis,2010,28(1):155-161.)，在中国大约有15％的流行率 (Epidemiology of non-alcoholicfatty liver disease in China.Journal of Hepatology, 2009,50(1):204-210.)。非酒精性脂肪肝同时伴随着心脏病和糖尿病风险的增加。长期非酒精性脂肪肝造成肝脂肪变性以及肝纤维化损伤，最终导致肝硬化及其并发症和肝癌(Nonalcoholic Fatty LiverDisease:Pathology and Pathogenesis. Annual Review of Pathology:Mechanisms ofDisease,2010,5(1):145-171.)。目前，非酒精性脂肪肝已经成为引发慢性肝病的最主要因素，其广泛的流行增加了临床治疗压力和经济负担。人类非酒精性脂肪肝相关疾病的预防与治疗对人类的健康和生活质量具有深远影响。

非酒精性脂肪肝的成因与营养过剩密切相关，其病理特征主要为肝脏出现弥漫性脂肪空泡，这是由肝细胞中脂肪过度积累导致的。肝细胞脂肪的合成主要通过的肝细胞内游离脂肪酸和甘油的酯化反应。肝细胞对脂肪的利用可通过脂肪分解及β氧化，也可通被脂蛋白及胆固醇组装形成极低密度脂蛋白 (VLDL)后转运至血液。当肝脏代谢紊打破脂肪合成及利用之间的平衡时，肝细胞会产生异常的脂肪积累，最终演变成非酒精性脂肪肝。

半胱氨酸双加氧酶(cysteine dioxygenase,CDO)是一种非血红素类单亚铁核心离子金属酶，存在于多种组织器官，能催化半胱氨酸加一分子氧生成半胱亚磺酸(CysteineSulfinic Acid，CSA)。CSA可在半胱亚磺酸脱羧酶(Cysteine Sulfinic AcidDecarboxylase，CSAD)作用下生成亚牛磺酸并进一步转化为牛磺酸(TAU)，CSAD的缺失导致TAU缺失及CSA累积(见图1)。动物体内的 CSA主要来自CDO催化半胱氨酸氧化生成。