[发明专利]维格列汀有关物质及其制备方法

说明书

本发明提供了一种维格列汀有关物质的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)化合物I在碱性条件下进行水解反应形成化合物II；2)化合物II与氯乙酰氯反应形成化合物III；3)化合物III与三氟乙酸酐(TFAA)进行脱水反应，形成化合物IV；4)化合物IV与3‑氨基‑1‑金刚烷醇反应形成化合物Ⅴ。发明提供的维格列汀的有关物质合成方法步骤简单，反应条件温和，可操作性强，经简单纯化即可得到符合质量要求的有关物质，对药品开发具有重要意义。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及维格列汀有关物质及其制备方法。

背景技术

维格列汀(vildagliptin)由瑞士诺华公司开发，2007年获得欧盟批准上市，2011年CFDA批准维格列汀在中国上市。维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂，其化学名称为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]葵烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，结构式如下式VII所示：

维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药治疗Ⅱ型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，为II型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销量逐渐攀升，市场前景巨大。

现有技术中，维格列汀合成工艺如下：

本领域技术人员已知的是，在药物开发过程中，有关物质的研究是非常重要的一个环节。为了更好地对维格列汀进行质量研究和把控，非常有必要确认其生产过程中产生的有关物质，并研究这些有关物质的制备方法，以得到相应的标准品，从而规范地对有关物质进行研究，并将其控制在安全合理的限度范围之内，这不仅有利于对原料药合成工艺的理解，产品质量的研究，及原辅料、中间体和成品质量标准的建立，更将直接关系到维格列汀的质量及其安全性。

综上，明确维格列汀制备过程中的有关物质，提供其制备方法，并对其进行结构确认对维格列汀的生产和质量监控具有重要的意义。

发明内容

因此，本发明的目的是提供维格列汀的有关物质及其制备方法，并对其进行结构确认，通过本发明提供的定向合成的方法得到维格列汀的有关物质，为维格列汀的药品研发提供可靠的有关物质对照品，对维格列汀各步反应进行很好的监测与评估，有利于控制维格列汀中间体及成品的质量，并能够有效地降低研发成本。

在本发明中，除非特别说明，所述式I、II、III、IV、V、VI、VII分别代表如下式所示的化合物：

化合物I：(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

化合物II：(S)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

化合物III：(S)-1-[2-(氯乙酰氧基)乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

化合物IV：(S)-1-[2-(氯乙酰氧基)乙酰基]吡咯烷-2-甲腈

化合物V：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨乙酰氧基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈

化合物VI：(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈

化合物VII：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈

一方面，本发明提供了维格列汀的有关物质，所述有关物质为化合物III、化合物IV和化合物V，其分别具有如下式III、式IV和式V所示的结构式：