[发明专利]亚甲基蓝在抗结核分枝杆菌感染中的应用

说明书

本发明提供了一种针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)中的硫辛酰胺还原酶(LpdC)的化合物，该化合物为亚甲基蓝，对结核分枝杆菌中的硫辛酰胺还原酶具有显著的抑制活性，因此本发明提供的化合物能够用来制备针对结核分枝杆菌中硫辛酰胺还原酶的小分子抑制剂，有望成为抗Mtb感染的潜在药物。

技术领域

本发明涉及药学的技术领域，具体说是亚甲基蓝在抗结核分枝杆菌感染中的应用。

背景技术

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)是引起结核(TB)的致病性细菌，主要通过呼吸道传播，能够引起咳嗽、胸痛、咯血，呼吸困难等症状。健康人感染结核菌并不一定发病，只有在机体免疫力下降时才发病。世界卫生组织(WHO)统计表明，全世界每年发生结核病800～1000万，每年约有300万人死于结核病，是造成死亡人数最多的单一传染病。1993年WHO宣布“全球结核病紧急状态”，认为结核病已成为全世界重要的公共卫生问题。

结核菌属分枝杆菌，于1882年由德国微生物学家Robert Koch发现。在显微镜下，结核菌为细长稍弯曲或直的杆菌。结核分枝杆菌是专性需氧菌，生长很缓慢，在固体培养基上，结核菌增代时间为18-20h，培养时间需8天以上至8周，在大部分培养基上菌落呈粗糙型。Mtb具有蜡质细胞壁，对干燥环境以及强酸强碱都具有极强的抵抗力，也不会被多种化学消毒剂渗透。结核菌实际上包括人型、牛型、鼠型和非洲型，为结核分枝杆菌复合群，其中人型、牛型和非洲型为致病菌。

结核病是一个全球性的健康问题，每年都能引起100多万人的死亡，近年来，在结核病的控制方面，由于抗生素的滥用及其联合用药，导致多种耐药菌株的出现，尤其是Mtb和HIV的协同感染已被证实是致死性的。近年来，来自TB高发国家的移民、HIV携带者和社会边缘人群(如药物成瘾者和囚犯)中TB的发病率也呈上升趋势，这些现状都使我们控制结核分枝杆菌的面临严峻的挑战。所以，我们迫切的需要寻找结核分枝杆菌中的新型靶点，进而针对这些靶点开发新型的抗结核分枝的药物。

硫辛酰胺还原酶(LpdC)属于I组黄素蛋白二硫键还原酶蛋白家族，是含有FAD的NADH依赖性氧化还原酶。LpdC也是丙酮酸脱氢酶复合物和支链酮酸脱氢酶复合物的一部分。LpdC还是作NADH依赖性过氧亚硝酸盐还原酶的组分，以及和DlaT(PDH的E2组分)独特地参与活性氧和氮中间体的解毒。

因此，硫辛酰胺还原酶(LpdC)是Mtb毒力和生存严重依赖的潜在靶点。也成为一个关键的抗结核分枝杆菌的药物靶标，所以针对硫辛酰胺还原酶进行抑制剂的筛选对结核分枝杆菌感染的相关的药物研发具有很大的意义。

亚甲基蓝，英文名是Methylene Blue trihydrate，主要用于棉、腈纶、麻、蚕丝、纸张染色，也用于竹木的着色和用来制造墨水和色淀，还可用于生物细菌的染色，用作氧化还原指示剂、吸附指示剂和生物染色剂。但迄今为止，亚甲基蓝在抗结核分枝杆菌感染中的应用未见报道。

发明内容

针对相关技术中的问题，本发明提供亚甲基蓝在抗结核分枝杆菌感染中的应用。

本发明还提供了针对结核分枝杆菌中硫辛酰胺还原酶的抑制剂。

本发明所涉及亚甲基蓝CAS号为7220-79-3，购买于本土试剂。在分子水平上，通过设立阴性对照，发现亚甲基蓝对结核分枝杆菌中的硫辛酰胺还原酶有很好的抑制活性，因此该化合物有望作为抑制结核分枝杆菌感染的潜在药物。

本发明提供一种用于预防或治疗结核分枝杆菌中的硫辛酰胺还原酶(LpdC)感染的药物，其活性成分为亚甲基蓝，该药物包含上述一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂。该药物可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。