[发明专利]阿克曼粘菌或普氏菌在增加肿瘤微环境γδT细胞积累并增强抗肿瘤免疫功能药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种阿克曼粘细菌或普氏菌以及包含所述阿克曼粘细菌或普氏菌用于制备抗肿瘤及其增加γδT细胞在肿瘤微环境中浸润的药物的应用。本发明所述的阿克曼粘细菌或普氏菌以及包含所述阿克曼粘细菌或普氏菌在用于制备抗肿瘤药物及其增加γδT细胞在肿瘤微环境中，可以显著抑制肿瘤的生长，并且显著增加肿瘤微环境中γδT细胞的浸润。本发明还提供了阿克曼粘细菌或普氏菌在制备抗肿瘤及其增加γδT细胞在肿瘤微环境中的浸润的药物组合物、食品、保健品及食品添加剂中的应用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及使用阿克曼粘细菌(或简称阿克曼粘菌)或普氏菌或包含使用阿克曼粘细菌或普氏菌的组合物抗肿瘤及其增加γδT细胞(TCR-γδ阳性T细胞、TCRγδ阳性T细胞或TCR-γδ+T细胞)在肿瘤微环境中的浸润的药物中的应用。

背景技术

迄今为止，恶性肿瘤仍是威胁人类健康的主要杀手。例如，肝癌是一种恶性程度极高、治愈率很低、预后很差的恶性肿瘤，在世界范围内肝癌的发病率在男性中占第5位，死亡率占第2位；在女性中发病率占第9位，死亡率占第6位。中国是肝癌高发国家，死亡例数占全球死亡例数的50％以上。传统治疗手段包括手术切除、放射治疗和化学治疗等，但是预后不佳。乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。最新世界卫生组织的当今肿瘤(CANCERTODAY)流行病统计数据显示，2018年全球新发乳腺癌病例约200万例，死亡人数高达60万人。尽管目前治疗手段包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、新辅助化疗相结合等诸多综合治疗方式，但是目前治疗效果有限，肿瘤转移和复发的问题仍难以解决，且化疗和放疗毒副反应严重，严重破坏患者机体免疫系统与生活、生存质量。因此，开发更为有效的、最大限度地杀伤肿瘤细胞而不伤害自身正常细胞的疗法迫在眉睫。

肿瘤免疫治疗是指通过主动或被动方式激发机体产生肿瘤特异性免疫应答，恢复或增强机体免疫系统活性，进而抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。目前主要包括免疫检测点阻断、过继性细胞输注、肿瘤疫苗等。虽然γδT细胞是机体发挥抗肿瘤功能的关键的免疫细胞亚群之一，但是目前的T细胞免疫治疗效果欠佳，主要原因是肿瘤微环境中γδT细胞的浸润及功能受抑制，表现在肿瘤浸润γδT细胞量少、活性低、靶向性不好，导致相当一部分接受抗肿瘤免疫治疗的患者不能对T细胞抑制性分子阻断抗体治疗等免疫治疗疗法产生有效响应，严重影响抗肿瘤的免疫治疗效果。因此，破解肿瘤微环境中γδT细胞浸润不足难题是解决肿瘤免疫治疗所面临挑战的关键。

阿克曼粘细菌(Akkermansia muciniphila)是一种革兰阴性、椭圆形的肠道细菌，定植在粘液层中，可特异性降解粘蛋白，占肠道微生物总量的1～3％，人体肠道中的最丰富的单一物种之一，具有一定的厌氧能力。目前研究发现阿克曼粘细菌在人体内定植丰度与肥胖和Ⅱ型糖尿病常可能呈负相关，与心脏代谢紊乱可能也有一定的关联，对机体代谢可能有着重要作用。普氏菌(Prevotella copri)是一种革兰阴性厌氧菌，人体肠道共生菌，目前研究发现它与类风湿性关节炎的易感性可能有关，和糖尿病患者胰岛素抵抗也可能具有相关性。

但是，目前尚未有利用包括阿克曼粘细菌和/或普氏菌等肠道细菌增加肿瘤微环境中γδT细胞的浸润进而增强机体抗肿瘤功能的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对目前肿瘤免疫治疗难题，尤其是肿瘤微环境中γδT细胞的浸润不足的难题，提供一种抗肿瘤及其增加γδT细胞在肿瘤微环境中的浸润的药物的方法，具体是阿克曼粘细菌或普氏菌在增加肿瘤微环境γδT细胞积累并增强抗肿瘤免疫功能药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供了阿克曼粘细菌(Akkermansia muciniphila)或普氏菌(Prevotella copri)用于抗肿瘤的用途。该用途通过增加肿瘤微环境中γδT细胞的浸润进而抗肿瘤。所述阿克曼粘细菌或普氏菌为以下中的任意一种：阿克曼粘细菌或普氏菌活菌体；经过基因重组、改造或修饰、减毒、灭活、物理处理或化学处理的阿克曼粘细菌或普氏菌；阿克曼粘细菌或普氏菌裂解物、蛋白提取物、菌体成分、菌体提取物和/或代谢物；和/或阿克曼粘细菌或普氏菌培养上清液。