[发明专利]一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种含有丝氨酸的类肽类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：

2.一种如权利要求1所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)5-溴-2-氨基吡啶与酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；

2)N₂保护下，5-溴烟酸、氯化亚砜以及胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；

3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，得到联苯化合物；具体过程为：将酰化的5-溴-2-氨基吡啶与对/间羧基苯硼酸加入到反应容器中，或将氨化的5-溴-烟酸与对/间羧基苯硼酸加入到反应容器中，再依次加入碳酸铯与四三苯基膦钯；然后再加入乙腈与水的混合溶液，N₂保护，升温至90℃反应48h；反应结束后，进行后处理，得到联苯化合物；

4)Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸与4-氯-3-三氟甲基苯胺胺缩合生成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；具体过程为：将4-氯-3-三氟甲基苯胺、HOBT、HATU溶于无水二氯甲烷中，然后滴加DIPEA，滴加完毕之后，滴加Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸的二氯甲烷溶液，室温反应6h，进行后处理，得到(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；

5)(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯脱掉Fmoc保护基生成(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；

6)(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与联苯化合物缩合生成含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物；

7)步骤6)所生成的化合物脱掉叔丁基生成含有丝氨酸的类肽类化合物。

3.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)具体过程为：将5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，滴加酰氯化合物，待滴加完毕后，撤去冰浴升至室温反应12h后，进行后处理，得到酰化的5-溴-2-氨基吡啶。

4.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)具体过程为：在N₂保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得到淡黄色固体，将该淡黄色固体溶入到无水二氯甲烷中，然后在冰浴条件下滴加到胺类化合物的二氯甲烷溶液中；滴加完后，升至室温反应12h，反应结束后，进行后处理，得到氨化的5-溴-烟酸。

5.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5)的具体过程为：0℃下，将(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯溶于无水二氯甲烷中，然后滴加体积浓度20％哌啶的DMF溶液，反应1h后，进行后处理，得到(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。

6.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤6)的具体过程为：室温条件下，将联苯化合物、PyBOP溶于无水DMF中，滴加DIPEA，室温反应5min后，加入(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；室温反应12h，进行后处理，得到含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物；

所述步骤7)的具体过程为：0℃下，将步骤6)所得的化合物溶于无水二氯甲烷中，然后滴加三氟乙酸，反应4h后，进行后处理，得到含有丝氨酸的类肽类化合物。