[发明专利]一种含有叔亮氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用

说明书

一种含有叔亮氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用，利用酰化、Suzuki偶联、缩合等反应合成目标化合物，并构建了化合物库，该类化合物是具有新型分子结构的Bcr‑Abl小分子酪氨酸激酶抑制剂，本发明采用基于片段的药物设计策略，以联苯吡啶为铰链区结合片段，引入L‑叔亮氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的类肽类小分子化合物库，并通过ADP‑Glo的激酶活性筛选发现具有Bcr‑Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂。激酶筛选试验表明此类化合物对Abl激酶、T315I突变Abl激酶均具有一定的抑制活性，细胞增殖试验表明大部分化合物对K562细胞具有一定的抑制活性。

技术领域

本发明涉及一种含有叔亮氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生于骨髓造血干细胞的恶性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高达15％～20％，其特征是CML患者体内能检测出Ph染色体。Ph染色体是由人体正常的22号染色体和9号染色体相互易位形成的断裂点聚集簇-艾尔贝逊(BCR-ABL)融合基因，此融合基因编码产生酪氨酸激酶活性持续激活的Bcr-Abl融合蛋白。目前市场上上市了针对Bcr-Abl为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但都存在耐药性以及其他临床不良反应等问题。随之，研究与开发新型的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂已成为药学领域的热点之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有叔亮氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种含有叔亮氨酸的类肽类化合物，该类化合物的结构式如下：

其中，R为

一种含有叔亮氨酸的类肽类化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)5-溴-2-氨基吡啶与酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；

2)N₂保护下，5-溴烟酸、氯化亚砜以及胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；

3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与对/间羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，得到联苯化合物；

4)Fmoc-L-叔亮氨酸与4-氯-3-三氟甲基苯胺缩合生成(9芴-9-基)甲基(S)-(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；

5)(9芴-9-基)甲基(S)-(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱掉Fmoc保护基生成(S)-2-氨基-N(4-氯-3(三氟甲基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺；

6)联苯化合物与(S)-2-氨基-N(4-氯-3(三氟甲基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺缩合生成含有叔亮氨酸的类肽类化合物。

本发明进一步的改进在于，所述的步骤1)具体过程为：将5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，滴加酰氯化合物，待滴加完毕后，撤去冰浴升至室温反应12h后，进行后处理，得到酰化的5-溴-2-氨基吡啶。

本发明进一步的改进在于，所述的步骤2)具体过程为：在N₂保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得到淡黄色固体，将该淡黄色固体溶入到无水二氯甲烷中，然后在冰浴条件下滴加到胺类化合物的二氯甲烷溶液中；滴加完后，升至室温反应12h，反应结束后，进行后处理，得到氨化的5-溴-烟酸。