[发明专利]一种含有羟脯氨酸的化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种含有羟脯氨酸的化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：

2.一种如权利要求1所述的含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)5-溴-2-氨基吡啶与酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；

2)N₂保护下，5-溴烟酸与氯化亚砜以及胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；

3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与对羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到联苯化合物；

4)Boc保护的羟脯氨酸与3-三氟甲基-4-氯苯胺缩合生成叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷基-1-羧酸酯；

5)叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷基-1-羧酸酯与甲磺酰氯发生酰化反应生成叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-((甲磺酰基)氧)吡咯烷基-1-羧酸酯；

6)在N₂保护下，叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-((甲磺酰基)氧)吡咯烷基-1-羧酸酯与叠氮化钠发生反应生成叔丁基-(2R,4R)-4-叠氮-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯；

7)叔丁基-(2R,4R)-4-叠氮-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯还原生成叔丁基-(2R,4R)-4-氨基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯；

8)联苯化合物与叔丁基-(2R,4R)-4-氨基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯发生缩合反应生成含有羟脯氨酸的化合物。

3.一种如权利要求2所述的含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体过程为：5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，滴加乙酰氯，待滴加完毕后，升至室温反应12，反应结束后，进行后处理，得到白色固体，即为N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺。

4.一种如权利要求2所述的含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的具体过程为：在N₂保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得淡黄色固体，将该固体溶入到无水二氯甲烷中，然后滴加到环丙基胺的二氯甲烷溶液中，滴加完后，室温反应12h，反应结束后，进行后处理，得到白色固体，即为5-溴-N-环丙基烟酰胺。

5.一种如权利要求2所述的含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的具体过程为：将酰化的5-溴-2-氨基吡啶与对羧基苯硼酸加入到反应容器中，或将氨化的5-溴烟酸与对羧基苯硼酸加入到反应容器中，再依次加入碳酸铯与四三苯基膦钯，然后再加入乙腈/水的混合溶液，N₂保护下在90℃反应48h，反应结束后，进行后处理，得到联苯化合物。

6.一种如权利要求2所述的含有羟脯氨酸的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的具体过程为：N-Boc-L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，滴加氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，反应30min，反应完后，在冰浴条件下滴加3-三氟甲基-4-氯苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完后，室温反应12h，反应结束后，进行后处理，得到叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷基-1-羧酸酯。