[发明专利]一种羟脯氨酸类肽衍生物及其制备方法和应用

说明书

一种羟脯氨酸类肽衍生物及其制备方法和应用，以联苯吡啶为铰链区结合片段，并采用片段药物的设计策略，引入L‑羟脯氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的类肽类小分子化合物库，并通过ADP‑Glo等活性试验筛选发现具有Bcr‑Abl激酶抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖的类肽类酪氨酸激酶抑制剂。该化合物能够用于制备抗肿瘤药物中，具有抑制Bcr‑Abl、Bcr‑Abl^T315I激酶活性，并且对K562细胞具有细胞增值抑制活性。引入L‑羟脯氨酸扩展Bcr‑Abl抑制剂结构多样性，活性结果显示脯氨酸的引入对化合物的抑制活性具有一定作用，可以作为Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂的新型药效片段。

技术领域

本发明涉及一种羟脯氨酸类肽衍生物及其制备方法和应用

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生于骨髓造血干细胞的恶性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高达15％～20％，其特征是CML患者体内能检测出Ph染色体。Ph染色体是由人体正常的22号染色体和9号染色体相互易位形成的断裂点聚集簇-艾尔贝逊(BCR-ABL)融合基因，此融合基因编码产生酪氨酸激酶活性持续激活的Bcr-Abl融合蛋白。目前市场上上市了针对Bcr-Abl为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但都存在耐药性以及其他临床不良反应等问题。随之，研究与开发新型的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂已成为药学领域的热点之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种羟脯氨酸类肽衍生物及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种羟脯氨酸类肽衍生物，该肽衍生物的结构式如下：

其中，R为-NH₂、

一种羟脯氨酸类肽衍生物的制备方法，包括以下步骤：

1)5-溴-2-氨基吡啶与相酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；

2)N₂保护下，5-溴烟酸与氯化亚砜以及胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；

3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与间羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到联苯化合物；

4)Boc保护的羟脯氨酸与3-三氟甲基-4-氯苯胺缩合生成叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷基-1-羧酸酯；

5)叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷基-1-羧酸酯与甲磺酰氯发生酰化反应生成叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-((甲磺酰基)氧)吡咯烷基-1-羧酸酯；

6)在N₂保护下，叔丁基-(2R,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-((甲磺酰基)氧)吡咯烷基-1-羧酸酯与叠氮化钠发生反应生成叔丁基-(2R,4R)-4-叠氮-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯；

7)叔丁基-(2R,4R)-4-叠氮-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯还原生成叔丁基-(2R,4R)-4-氨基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯；

8)联苯化合物与叔丁基-(2R,4R)-4-氨基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷基-1-羧酸酯发生缩合反应生成羟脯氨酸类肽衍生物。