[发明专利]一种16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备方法

说明书

一种16a‑羟基醋酸泼尼松龙的制备方法，以17‑脱羟醋酸泼尼松为原料溶解于有机溶剂中，在酸催化下以高锰酸钾氧化16,17位双键，制得氧化物，再将所得氧化物溶入丙酮中，酸催化反应得保护物；然后将上述制得的保护物溶解于有机溶剂中，加入还原剂还原11位酮，并在还原反应后直接加入酸水溶液，水解脱保护，制得16a‑羟基醋酸泼尼松龙。本发明尽管增加了保护、去保护两步反应，但各步单元反应收率高，第3、第4步反应可以一锅煮，生产操作简单方便，生产工艺经济环保，大大减小了传统生产工艺中氧化反应副反应多，杂质多，且杂质难精制的问题，大幅提高了合成总收率，本发明的制备成本比传统生产方法要降低20～25％。

技术领域

本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种以17-脱羟醋酸泼尼松为原料，经3步反应来合成肾上腺皮质激素药物布地奈德的关键中间体16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备工艺技术。

背景技术

16a-羟基醋酸泼尼松龙(分子式C23H28O7)，化学名为11b,16a,17a,21-四羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,21醋酸酯，是一种生产奈德类甾体肾上腺皮质激素药物的关键中间体，以其为原料，与丙酮一步缩合反应就制得醋酸地奈德，与正丁醛一步缩合就制得醋酸布地奈德，其水解后就分别制得地奈德与布地奈德，奈德类甾体肾上腺皮质激素药物是一类强效局部抗炎剂，如布地奈德在临床上主要用于各种鼻炎、急慢性支气管炎等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。16a-羟基醋酸泼尼松龙还可以用于制备16a-羟基泼尼松龙，16a-羟基泼尼松龙也是一种制备布地奈德的关键中间体。16a-羟基泼尼松龙的传统生产方法，是以泼尼松龙为原料，经17,21位双酯化、17位酯消除、16,17位双键氧化、21位酯水解等四步反应制得，其中前三步制备得到16a-羟基醋酸泼尼松龙，其具体步骤见图1，第四步由16a-羟基醋酸泼尼松龙制备得到16a-羟基泼尼松龙。该法合成16a-羟基泼尼松龙，合成总收率低，其主要原因是：一方面在于用高锰酸钾氧化16,17位双键时，由于高锰酸钾的强氧化性，会导致分子中11位羟基也会被氧化，其生成的产物16a-羟基醋酸泼尼松龙分子中的16位羟基也会被氧化，造成杂质多，难纯化，使得氧化这步收率低；另一方面是第四步16a-羟基醋酸泼尼松龙在用诸如氢氧化钠或碳酸钠强碱或如盐酸、硫酸类强酸水解时，会在分子中D环产生开环重排扩环反应，生成两个很大的杂质，这两个杂质还很难除去，造成第四步水解反应的收率也很低。因此，用该法生产16a-羟基泼尼松龙，生产成本很高，致使布地奈德类药物市场价格很高，大大增加了该类病人治疗时的用药费用。

本申请人在先申请的专利CN201710765122.3提供一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法，是将16a-羟基醋酸泼尼松龙溶入有机溶剂中，加入吸附了强碱的惰性固体载体作为水解反应固相碱催化剂，将21位醋酸酯水解，制得16a-羟基泼尼松龙粗品；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得16a-羟基泼尼松龙精品。上述固体载体选自氧化铝或硅胶或碳酸钙；碱催化剂选用碳酸钠；有机溶剂选自甲苯或氯仿等。该方法与传统方法相比，生产操作简单方便，能大大减小传统生产中产生的杂质，大幅提高合成总收率。

也就是说，上述由16a-羟基醋酸泼尼松龙制备16a-羟基泼尼松龙步骤的缺陷已经得到极大改进，但上述图1中最后一步(即上述第三步反应)由16-烯-17-脱羟-醋酸泼尼松龙在高锰酸钾下氧化生成16a-羟基醋酸泼尼松龙的步骤并未得到改进。例如专利CN201410455522也是使用与图1中相似的高锰酸钾氧化泼尼松龙结构的16,17位双键的方法生产16a羟基泼尼松龙，这也会导致11位羟基被氧化。

因此，本领域需要一种新的16a-羟基醋酸泼尼松龙和16a-羟基泼尼松龙的制备方法。