[发明专利]抗抑郁药物SAGE-217的晶型及其制备方法

说明书

本发明申请抗抑郁药物SAGE‑217的晶型及其制备方法，涉及化学医药领域。本发明所提供的晶型有较好的稳定性，对药物活性成分的纯化过程，药物的制剂过程有较大的意义。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，有关抗抑郁药物SAGE-217的晶型及其制备方法。

背景技术

SAGE-217是治疗产后抑郁症，重度抑郁症等症状的候选药物。现有抗抑郁药物作为单一手段进行治疗往往存在局限性。SAGE-217是作为新一代的GABA受体调节药物，针对突触和突触外GABA受体的选择性以及每日口服给药的药代动力学特征进行了优化。GABA系统是大脑和中枢神经系统的主要抑制信号通路，对调节中枢神经系统功能具有重要意义。针对GABA受体的调节有比较明显的治疗效果。

SAGE-217化合物具有式（I）的结构，化学名称为1-(2- ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S) -3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-腈。

国际专利申请公开号WO2018039378A1描述了SAGE-217的结晶晶型A，B，C，D，E，F，H，I，J，K，L，M，N，O和P，以及制备多晶型的方法。

该专利申请中描述多晶型A，C和K为无水晶型，晶型B，F，N，O，P为溶剂合物，晶型L，M，H，I，J为亚稳态，晶型D和E，未见明确的描述。

化合物的多晶型是指在化合物物中存在有两种或两种以上不同晶型的物质状态。多晶型现象在有机化合物中广泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响化合物的稳定性、均一性。不同的晶型在化合物的纯化过程中通过结晶对化合物的提纯能力有着明显的不同。因此，药物工艺研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

发明内容

本申请涉及SAGE-217的新晶型及其制备方法。

在特定的实施方案中，它涉及SAGE-217的晶体晶型04，晶型06，晶型D-1和晶型D-2，其特征在于X射线粉末衍射（“XRPD”），差示扫描量热法（“DSC”），热重量分析（“TGA”）与演化气体分析（“EGA”）等相关数据的表征。

本发明还提供了一种通过结晶方法制备结晶SAGE-217的方法。 其中所使用的SAGE-217原料可以通过任何合适的方法制备，包括本领域已知的合成方法。

本发明提供的晶型04，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.6±0.2°， 13.5±0.2°，16.2±0.2°，16.5±0.2°和23.2±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.8±0.2°，14.7±0.2°，18.7±0.2°，19.2±0.2°和21.3±0.2°处具有特征峰。

更进一步所述晶型04，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图1基本一致。本发明还提供了可能受择优取向现象影响的高度结晶的SAGE-217晶型04，如图1中C和D的示例性XRPD图谱。由于已知择优取向现象会明显改变XRPD图中一些峰的相对强度，对于取向度高的晶型04结晶粉末，如果测量之前未经适当处理，则可观察到XRPD图谱中的2theta值为19.4±0.2°，20.3±0.2°，27.2±0.2°和34.1±0.2°的峰强度明显上升。

另一方面，本申请提供了一种通过从甲酸乙酯或甲酸与醇，二氯甲烷或乙腈混合的溶液中降温或蒸发结晶制备SAGE-217晶型04的方法。