[发明专利]一种生物相容性良好的小分子CT对比剂的制备方法

说明书

一种生物相容性良好的小分子CT对比剂的制备方法，步骤如下：将重金属元素氧化物(氧化铋)和配体(DTPA)(摩尔比Bi:DTPA＝1:1)于水中经磁力搅拌混合，并于85℃水浴加热，反应两小时，混合溶液由黄色变为澄清透明之后向上述溶液加入NaOH调节pH至中性，即得小分子CT对比剂(产物Bi‑DTPA)，并将材料冻干备用。该方法制备过程简单、原料环保、条件温和、所得产品水溶性好、X线衰减能力强、生物相容性良好、制备成本低廉、转化率高，便于规模化生产，其在生物成像领域具有较大的发展潜能和应用价值。

技术领域

本发明涉及小分子CT对比剂的制备领域，特别是具有合成方法简单、产量高、产率高、生物相容性良好和X射线衰减能力强的CT对比剂的制备方法。

背景技术

CT成像在疾病诊断中扮演重要作用，而对比增强成像又能更进一步为疾病诊断提供丰富的信息，故对比剂的应用不可或缺。目前临床使用对比剂为小分子碘对比剂，如碘海醇、碘佛醇、碘帕醇等，此类对比剂基于分子内碘原子的X-线衰减而成像，但是碘原子序数较低(Z＝53)，故而该类对比剂敏感性较差；此外由于碘对比剂容易造成过敏并且导致肾损伤的风险较大，故而其临床安全性引人担忧。由于纳米材料的兴起，纳米材料对比剂亦在近年内发展迅猛，基于重金属元素(如银，镱，镥，铪，钽，钨，铼，金，铅，铋等)或碘的纳米材料都展现了良好的X-线衰减能力，但是由于纳米材料尺寸较大，不易从体内快速代谢，故而在体内滞留时间增长，故而存在潜在的生物毒性。另一方面，纳米材料合成方法复杂，合成过程中不可避免需添加多种有毒化学材料，而同时金、铪、银、镱等金属都极为贵重，其研发大大增加了时间及经济成本。故而研发一种灵敏度高、生物安全性好、合成简单、无需添加有毒制剂、经济实惠的新型小分子对比剂迫在眉睫。

金属Bi为原子序数最大的非放射性金属元素，对X线的衰减能力远高于碘，铋金属在地球矿藏丰富，是一种极其便宜的材料。同时Bi材料也被认为是一种“绿色”的安全材料，已经被广泛应用于CT成像，临床用药等领域，在基础研究和临床疾病诊断治疗(如抗肿瘤、抗炎、抗菌、治疗胃肠道疾病)中发挥着至关重要的作用。Bi、Bi₂S₃、Bi₂Se₃等纳米材料已经被成功研发用于生物体诊疗，但是由于如前所提及的其尺寸较大、合成步骤繁复、转化率低等因素尚未应用于临床。故而亟待合成一种基于金属铋的兼具灵敏度高、生物安全性好、合成简单、制作简单、成本经济的小分子材料去解决上述问题。

金属-配体复合物具有稳定性高、生物安全性好等特点，Nd-DTPA、Mn-DTPA等金属-配体复合物已被广泛研究应用于生物体，Gd-DOTA、Gd-BOPTA等已被应用于临床数年。二乙三胺五乙酸(DTPA)是一种生活中广泛接触的螯合剂，其螯合能力强、毒性低，故其Gd复合物是临床最常用的对比剂——Gd-DTPA，此外²¹³Bi-DTPA也被尝试开发为作为一种单光子发射断层扫描(SPECT)对比剂。

发明内容

本发明的目的是为了解决目前CT碘对比剂灵敏度低、易于过敏、肾损伤高，而纳米材料由于颗粒较大，不利于快速代谢，合成方法复杂，合成过程中需加入有毒制剂，产率低，制作成本高，所应用蛋白、贵重金属等价格高昂等缺点，提供一种生物相容性良好的小分子对比剂的制备方法。该方法以一锅法制备Bi-DTPA，具有生物相容性良好、CT成像能力强、制作合成简单、无需引入有毒制剂、易于提纯、产率高、制作成本低等特点。

本发明的技术方案：

一种生物相容性良好的小分子CT对比剂的制备方法，步骤如下：

1)在容器中，按照摩尔比Bi:DTPA＝1:1将重金属氧化物(Bi₂O₃，氧化镥，氧化镱)和配体(DTPA，DOTA或EDTA)混合于H₂O中，烘箱120度反应2小时；待反应内容物由黄色变为澄清透明之后向上述溶液加入浓度为1M的NaOH，调节pH至中性，即得所述小分子CT对比剂——产物Bi-DTPA；