[发明专利]一种维兰特罗中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种维兰特罗中间体的制备方法，属于药物合成领域。该方法以4‑羟基扁桃酸为原料经过甲酰化反应得到4‑羟基‑3‑甲酰基扁桃酸，再将醛基还原得到3‑羟甲基‑4‑羟基扁桃酸。本发明提供了一种新的维兰特罗的中间体，该中间体原料易得，合成反应条件温和，操作简单，并且由该中间体合成维兰特罗大大缩短了合成路线，降低了生产成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种抗哮喘药维兰特罗中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的制备方法。

背景技术

维兰特罗三苯乙酸盐(Vilanterol trifenatate)是由葛兰素史克公司(GSK)开发的长效β₂受体激动剂。其与糠酸氟替卡松的复方制剂，与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。维兰特罗分子量为486.4，分子式为C24H33Cl2NO5，CAS：503068-34-6，中文名称为：化学名称：(R)-4-[2-[[6-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基]乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚，化学结构式如图所示：

世界专利WO2003024439涉及一种合成维兰特罗的方法，具体合成路线如下所示：

本路线中需要经过十几步反应才能合成维兰特罗，其中需要用到两个保护基，将官能团保护与脱保护增加了反应步骤，降低了总收率和原子利用率。而且手性中心的构建很难，需要经过6步反应，手性纯度达到质量要求也有一定的难度。因此，需要设计一条合成路线短、收率高、质量好的工艺。

3-羟甲基-4-羟基扁桃酸是一个合成维兰特罗的重要中间体，其首先经过手性拆分，之后与胺进行缩合，最后将酰胺键还原即可得到维兰特罗。具体合成路线如下所示：

此路线以3-羟甲基-4-羟基扁桃酸为原料经过三步反应即可得到维兰特罗原料药，大大缩短了合成步骤，并且每一步反应收率相对较高，避免了保护剂的保护与脱保护，提高了原子利用率。因此，3-羟甲基-4-羟基扁桃酸是合成维兰特罗的重要中间体。

根据国内外文献报道，目前还未有关于3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成路线，因此，合成3-羟甲基-4-羟基扁桃酸至关重要，不仅能减少维兰特罗合成步骤，同时也大大降低生产成本。

发明内容

本发明针对合成维兰特罗现有技术上的不足，提供了一种维兰特罗的重要中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的制备方法。

本发明首先设计了一条采用氯仿/液碱体系合成3-羟甲基-4-羟基扁桃酸，具体合成路线如下：

遗憾的是，本设计合成的路线并没有成功，于是，本发明以4-羟基扁桃酸为原料经过甲酰化反应得到4-羟基-3-甲酰基扁桃酸，再将醛基还原得到3-羟甲基-4-羟基扁桃酸。具体合成路线如下：

S1、甲酰化反应：向三口瓶中加入4-羟基扁桃酸、乌洛托品，加入溶剂，70-90℃反应4h，TLC中控反应完毕，冷却到室温，真空浓缩溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和水，搅拌半小时，静置分层，干燥有机相，浓缩得白色固体，乙醇重结晶得到4-羟基-3-甲酰基扁桃酸；

S2、还原反应：向三口瓶中加入4-羟基-3-甲酰基扁桃酸，加入溶剂，降温到5-10℃，还原剂分批、少量加入，TLC中控反应完毕。加入水，体系降温至0-5℃，用浓盐酸调pH＝2-3，浓缩，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得白色固体，甲苯重结晶得3-羟甲基-4-羟基扁桃酸。