[发明专利]一种合成L-天门冬酰胺的方法

说明书

本发明提供了一种合成L‑天门冬酰胺的方法，其主要技术手段在于以L‑天门冬氨酸为原料，首先往反应釜中泵入甲醇，然后打开反应釜，投入L‑天门冬氨酸，冷却，随后滴加氯化亚砜，生成L‑天门冬酸甲酯盐酸盐，然后将得到的L‑天门冬酸甲酯盐酸盐投入反应釜中，然后往反应釜中泵入氨水，反应得L‑天门冬酰胺，该方法生成L‑天门冬酸甲酯盐酸盐中间产物，该中间产物结构稳定，安全无毒，便于后续的操作处理，反应过程只需要有氨水的参加，反应物复杂，对生成物的影响小，本发明的方法甲醇回收率达99.5~99.9%，既提高了中间产物的纯度，也避免了甲醇的污染，L‑天门冬酰胺成品有效含量为80~85%，含水量为15~18%，得率和含水量均高于现有产品的量，本发明的方法便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及精细化工生产工艺，具体涉及一种合成L-天门冬酰胺的方法。

背景技术

L-天门冬酰胺是一种氨基酸衍生物，是构成蛋白质的成分之一，可作为医药中间体。近年来，随着医药行业的蓬勃发展，市场上对L-天门冬酰胺的需求日益增大，如何采取经济、高效的方法合成L-天门冬酰胺已经成为新的研究课题。

现有技术中，先先用酸甲醇对β位羧基进行酯化活化，再进行酰化合成酰胺(US3979449、US5326908)。这类方法使用氯化氢作为酸催化剂，反应周期长，收率仅为45％左右；反应过程中使用大量甲醇，对操作者的健康构成危害；甲醇进入废水后难以处理，造成较大环境污染；而且，酸甲醇是由干燥的氯化氢气体溶解于甲醇而制得的，这就需要有氯化氢的制备和干燥装置，工业化生产时设备投入大。

安徽应用技术研究所对以上方法进行改进(ZL95112751.9)，使用磷酰氯作为催化剂，缩短了反应周期，天冬素的收率有所提高。但是，该方法需要使用大量的磷酰氯(约两倍于L-天门冬氨酸)，必须进行后续处理，对环境过程造成较大压力；并且，该方法氨解过程不充分，最终产品的收率仍然偏低。

发明内容

为了解决上述问题本发明，本发明提供了一种合成L-天门冬酰胺的方法，该方法以L-天门冬氨酸为原料，经过酯化反应、蒸馏、结晶、酰化反应、再蒸馏和再结晶处理，制备得到L-天门冬酰胺，其特征在于：所述酯化反应以L-天门冬氨酸为原料，首先往反应釜中泵入甲醇，然后打开反应釜，投入L-天门冬氨酸，冷却，随后滴加氯化亚砜，生成L-天门冬酸甲酯盐酸盐，所述酰化反应是将酯化反应得到的L-天门冬酸甲酯盐酸盐投入反应釜中，然后往反应釜中泵入氨水，反应得L-天门冬酰胺，反应方程式如下：

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进一步的，所述L-天门冬氨酸与甲醇反应的质量比为4~5:1，冷却温度为-5~5℃，所述L-天门冬氨酸与氯化亚砜的反应质量比为0.5~1:1，所述滴加氯化亚砜反应的压力为0.09~0.11MPa，所述酯化反应时间为4~6h。

进一步的，所述蒸馏温度为15~25℃，所述蒸馏压力为-0.04~0.04MPa，所述蒸馏过程中产生的废弃经过碱液吸收装置吸收，所述蒸馏出的甲醇回收率达99.5~99.9%。

进一步的，所述蒸馏后得到的物料降温至0~5℃进行结晶，然后用离心机离心得L-天门冬酸甲酯盐酸盐，所述离心机的转速为3000~5000r/min，所述离心时间为50~60min，所述L-天门冬酸甲酯盐酸盐的收率为95~99%。

进一步的，所述氨水与L-天门冬酸甲酯盐酸盐反应的质量比为1：5~6，所述氨水的质量分数为30%，所述酰化反应的温度为28~30℃，所述酰化反应的反应时间为7~9h，所述酰化反应的反应的压力为0.09~0.11MPa。

进一步的，所述再蒸馏的温度为25~30℃，所述再蒸馏压力为-0.04~0.04MPa，所述再蒸馏得到的是L-天门冬酰胺结晶，所述L-天门冬酰胺结晶的收率为65~75%。