[发明专利]一种高分子量可降解聚乙二醇及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种高分子量可降解聚乙二醇的合成方法，包括：酯化阶段：以低分子量聚乙二醇和过量的二元羧酸为原料，经酯化反应得到羧酸封端的预聚物；酯交换阶段：在减压条件下，控制反应温度不低于二元羧酸的升华温度，酯化阶段制备的羧酸封端的预聚物在酯交换催化剂作用下经酯交换反应得到高分子量可降解聚乙二醇。本发明提供的合成方法，采用全新的反应机制，可制备高分子量、可降解的聚乙二醇，可进一步作为药用蛋白质的化学修饰剂应用于医药领域。

技术领域

本发明涉及可降解医用高分子材料的技术领域，尤其涉及一种高分子量可降解聚乙二醇及其合成方法和应用。

背景技术

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一种线型的高分子聚合物，通常由环氧乙烷经阴离子开环聚合而成。它被广泛应用于医药、化妆品、食品加工等领域，具有良好的生物相容性、亲水性、抗蛋白质吸附性、无免疫原性、无抗原性的特点。基于聚乙二醇的以上优点，将它与药用的蛋白质分子通过化学键进行偶联，可以极大地增加蛋白质药物的分子体积，从而有效地延长其在体内的半衰期，同时能够屏蔽蛋白质药物免疫位点并显著降低其免疫原性，该方法称为蛋白质的聚乙二醇化学修饰(PEGylation)。目前，聚乙二醇化学修饰是国际上公认的延长药用蛋白质体内循环时间、提高治疗效果最为有效的技术之一。

进一步的研究表明，经聚乙二醇化学修饰的药用蛋白质在体内的生物活性与聚乙二醇的分子量密切相关：随着分子量的增加，药物半衰期显著延长。如Hadziyannis,S.J.等人报道[Hadziyannis,S.J.&Papatheodoridis,G.V.Expert Opin.Pharmacother.4,541–551(2003)]，对于聚乙二醇修饰的干扰素，当聚乙二醇分子量从12kDa提高到40kDa时，体内消除半衰期从40小时延长至77小时。但是聚乙二醇是一种不可降解的聚合物，在体内主要通过肾脏肾小球的滤过作用随尿液排出体外，当聚乙二醇分子量超过10kDa后，就很难通过肾脏进行排泄。目前已有较多报道表明，聚乙二醇在体内的累积能够引起过敏反应，对人体造成不利影响[Bukowski,R.M.et al.Cancer 95,389–396(2002)]。

在聚乙二醇分子链当中引入少量酯键可以获得一种可降解的聚乙二醇，是解决聚乙二醇不可降解并最大化地保留其优异性能的一种有效方式。获得可降解聚乙二醇的常用方法包括酰氯酯化、醇酸酯化两种方式。但是采用低分子量聚乙二醇和二元酰氯进行酯化时，酰氯的化学稳定性差，成本过高；以低分子量聚乙二醇和二元羧酸直接酯化时，聚乙二醇两端羟基反应活性较弱，酯化反应难以完全进行。同时，为了获得高分子量的产物，这两种方法都需要严格控制反应基团的等摩尔比。但是，由于低分子聚乙二醇具有多分散性，二元酰氯容易水解，二元羧酸反应过程中容易升华、产生副反应造成损失，因此这两种方法均难以控制精确的基团等摩尔比，造成得到的可降解聚乙二醇分子量较低，性能难以进一步提升。

在聚酯工业生产当中应用了一种酯交换方法来提高聚合物分子量。如在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的生产中，采用过量5～20mol％的乙二醇和对苯二甲酸进行酯化反应生成羟基封端的预聚物，再通过酯交换反应来提高分子量，同时过量的乙二醇通过挥发排出反应体系[Tomita,K.Polymer(Guildf).17,221–224(1976)]。但是，对于低分子量聚乙二醇本身几乎无蒸气压，因此基本无挥发性，并不能采用这种方法来获得高分子量的可降解聚乙二醇。因此，需要通过引入新的反应机制来解决可降解聚乙二醇分子量难以提高的问题。

发明内容

本发明提供了一种可降解聚乙二醇的合成方法，该合成方法采用全新的反应机制，可制备高分子量、可降解的聚乙二醇，可进一步作为药用蛋白质的化学修饰剂应用于医药领域。

具体技术方案如下：

一种高分子量可降解聚乙二醇的合成方法，包括：

酯化阶段：以低分子量聚乙二醇和过量的二元羧酸为原料，经酯化反应得到羧酸封端的预聚物；