[发明专利]氨磷汀三水合物的制备方法

说明书

本发明公开了细胞保护剂氨磷汀三水合物的制备方法：将氨磷汀溶于水中，加入醇类溶剂或醇类溶剂水溶液冷却析晶，析晶体系中氨磷汀:水:醇类溶剂的重量比为1:6.5～8.5:1.5～2.5，析晶温度选自1～20℃。本发明制备的氨磷汀三水合物晶体颗粒硬度较小、粒度大小适中易于粉碎，流动性较好能够满足无菌分装需求，粉末复溶时间符合质量标准，产品稳定性进一步提高。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种泛细胞保护剂氨磷汀三水合物的制备方法。

背景技术

氨磷汀为一种广谱细胞保护剂，曾作为军用抗辐射剂，现用作放射治疗和化学治疗的保护药。在减少抗癌药物如环磷酰胺、氯氨铂、阿霉素和抗HIV药物如3-叠氮基-3-脱氧胸苷的副作用方面疗效显著，并且不影响抗癌药或抗HIV药物的疗效。目前市售氨磷汀产品有美国生命科学有限公司生产的冻干粉针剂，商品名为ETHYOL。该产品只有冻干粉针剂，但通过低压冻干法生产的这种非晶形式是热不稳定的。这种冻干的制剂必须保持在约-20℃的温度下和在约-70℃至-20℃的温度下运输，才可避免该配制的产品降解，这不但不方便，而且需要特殊的包装和大量的运费。美国生命科学有限公司认为：“氨磷汀非冻干型粉针剂“干装”或“粉装”’，在包装散装的固体氨磷汀时涉及大量的实际问题。这类问题包括：粉末的人工操作法中的困难，需要将粉末磨至可接受的颗粒尺寸和流动性，保持无粉尘、无菌条件中的困难，和将精确剂量的固体氨磷汀装入每个小瓶中的困难。”(参见CN93117436.8)

专利CN00119038.5公开了氨磷汀无菌分装粉针剂，该粉针剂由长度大小适中的氨磷汀结晶组成。该专利还公开了一种氨磷汀粉针剂的制备方法，将氨磷汀原料药溶于水中，用碱液调pH至6.6～7.4后，加入乙醇，冷冻，析出颗粒长度为300～700μm的氨磷汀三水结晶。这种大小的结晶可以过30目筛直接装瓶。

专利CN200810146537.3公开了一种氨磷汀三水合物的制备方法，用纯化水溶解氨磷汀，用水量是加入无结晶水氨磷汀重量的1.0～6.0倍，并优选2.5～4.5倍；溶解温度15～45℃；并优选加入无结晶水氨磷汀重量的0.1～1.5％的活性炭进行脱色，搅拌15分钟以上，然后过滤；向所得滤液中加入乙醇，乙醇加入重量是所加入纯水量的0.05～0.4倍，并优选0.1～0.3倍；降温至20℃～-15℃，优选温度范围为8℃～-5℃，析出含氨磷汀三水合物晶体。

现有技术没有解决氨磷汀三水合物晶体颗粒硬度、大颗粒粉碎至可接受的颗粒尺寸和氨磷汀制剂复溶时间等技术问题。专利CN00119038.5制备的氨磷汀三水合物晶体，其复溶时间大于45秒不符合质量标准，加入碱液调pH又在制剂产品中引入金属阳离子，不利于产品质量控制。专利CN200810146537.3制备的氨磷汀三水合物晶体，晶体粒度偏大且硬度较高难以粉碎，难以实现无菌分装工艺。

发明内容

为了克服现有技术中制备得到氨磷汀三水合物晶体粒度偏大且硬度较高难以粉碎、复溶时间较长等缺陷，本发明提供一种氨磷汀三水合物的制备方法：氨磷汀溶于水中，加入醇类溶剂或醇类溶剂水溶液冷却析晶，析晶体系中氨磷汀:水:醇类溶剂的重量比为1:6.5～8.5:1.5～2.5，析晶温度选自1～20℃。本发明所述的析晶温度，指氨磷汀、水和醇类溶剂全部或部分混合后的温度。

其中，析晶温度优选5～15℃。

其中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇，更优选乙醇。

其中，加入醇类溶剂或醇类溶剂水溶液后，在0.5～1小时内降温至0℃冷却析晶。

其中，析晶时间选自0.5～1.5小时，优选1小时。