[发明专利]一种2,2-二取代四氢呋喃衍生物的制备方法

说明书

本发明提供一种2,2‑二取代四氢呋喃衍生物的制备方法，涉及四氢呋喃的制备技术领域。本发明为一种2,2‑二取代四氢呋喃衍生物的制备方法，包括以下步骤：将芳香烃类化合物、4‑羟基‑1‑（取代基）‑1‑丁酮、三（五氟苯基）硼烷加入溶剂中混合，在30‑55℃下反应；反应完成后通过快速柱层析纯化，得到2,2‑二取代四氢呋喃衍生物。本发明中采用大位阻的硼路易斯酸催化剂，它与2，2‑二取代呋喃产物较难配位避免了芳香烃类化合物进一步与产物反应生成对称的双芳香基衍生物。本发明采用的硼路易斯酸催化剂是一种有机物，反应无过渡金属残留，有利于然产物的后期修饰。

技术领域

本发明属于四氢呋喃的制备技术领域，具体涉及一种2,2-二取代四氢呋喃衍生物的制备方法。

背景技术

四氢呋喃衍生物是一类具有良好生物活性和药理活性的含氧杂环化合物，其中在抗菌、抗肿瘤，抗球虫和抗癌等方面都显示出优良的活性，从而引起了医药研究人员的极大兴趣。2,2-二取代四氢呋喃化合物是其中一类重要的衍生物，正受到越来越多的关注。研究表明，它具有抗菌、抗肿瘤、抗癌等生物活性，其中番荔素类化合物有此类化合物的结构单元。此外，2,2-二取代四氢呋喃类化合物在一定条件下较易形成多种金属盐，而形成环状结构，成为抗生素类的药物。由于四氢呋喃类化合物在医药方面独特的生物活性，因而在杂环化学、组合化学等领域被广泛研究。

近年来，国内外关于该类化合物的合成研究十分活跃，新的合成方法不断涌现，主要的合成方法有：1）伯胺-仲胺双胺催化体系分子内加成反应；2）多取代丙二烯分子在金属催化剂的作用下分子内环化反应；3）利用钛等路易斯酸催化二氢呋喃与乙醛酸酯和亲核试剂的三组分环加成反应；4）邻氨基苯甲氰与二溴甲苯反应。总体来说这类合成方法反应效率在不断提高，但仍存在反应时间长、反应温度高、过渡金属类催化剂的使用，金属残留等问题。因此探索一种工艺步骤简单，条件温和，成本低廉，收率较高。另外，现有技术中在制备2，2-二取代呋喃时，制备过程中生成的2，2-二取代呋喃产物会和反应物中的芳香烃或芳香烃类似物反应生成其他的产物，造成2，2-二取代四氢呋喃中混有其他产物，且混有的杂质产物较难分离，在实际的使用过程中必然会影响2，2-二取代呋喃衍生物的药用价值。

现有技术中在制备2，2-二取代呋喃衍生物的时候较常使用三氯化铁路易斯酸为催化剂，以吲哚衍生物和4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮的反应为例，其催化反应的机理如下式所示：首先是铁催化剂活化4-羟基-1-取代丁酮，脱水得到关环的氧鎓离子，接下来，吲哚和氧鎓离子发生傅克反应，得到2，2-双取代呋喃产物。但是，在铁催化的条件下，该呋喃产物能够进一步被活化，继续跟吲哚发生傅克反应得到对称的双吲哚产物。因此，产物2，2-二取代呋喃衍生物的收率低，且纯化比较困难。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种2,2-二取代四氢呋喃衍生物的制备方法，在制备的过程中生成的2,2-二取代四氢呋喃衍生物不会继续与芳香烃类化合物副反应，同时反应温度不高，条件温和，且不会有金属残留的问题。

本发明为一种2,2-二取代四氢呋喃衍生物的制备方法，包括以下步骤：将芳香烃类化合物、4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮、三（五氟苯基）硼烷加入溶剂中混合，在30-55℃下反应；反应完成后通过快速柱层析纯化，得到2,2-二取代四氢呋喃衍生物。

作为优选的，所述芳香烃类化合物、4-羟基-1-（取代基）-1-丁酮、三（五氟苯基）硼烷的摩尔质量比为1：1.2-1.5：0.01-0.05。

本发明的反应方程式如下：

芳香类化合物是指

其中2,2-二取代四氢呋喃衍生物的结构通式如下：