[发明专利]喜树碱前药凝胶及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及喜树碱前药凝胶及其制备方法和用途，属于医药领域。本发明提供了喜树碱前药凝胶，它是包含喜树碱前药、甲基丙烯酸、交联剂和引发剂的原料通过聚合制备得到的，其中，所述喜树碱前药的结构如式Ⅰ所示。本发明提供的基于PMAA的pH/氧化还原双响应性喜树碱前药凝胶，其粒径能够达到纳米级水平，具有良好的pH响应性能以及谷胱甘肽响应性能，能够在癌细胞中快速释放出活性成分喜树碱，实现靶向杀灭肿瘤细胞的作用。生物学实验证明，本发明喜树碱前药凝胶能够被肿瘤细胞成功摄取，对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，在体内也显示出明显的抗肿瘤活性，具有广阔的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及喜树碱前药凝胶及其制备方法和用途，属于医药领域。

背景技术

作为全球主要的恶性疾病之一，癌症严重威胁着人类的健康，并导致全球医疗负担逐年大幅增加。化疗是最常用和最有效的治疗方法之一，但目前尚未开发出对肿瘤组织具有良好治疗效果且对正常组织毒性低的理想化疗药物。喜树碱(CPT)是一种五环喹啉类生物碱药物，具有优越的抗肿瘤作用，在结肠癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，黑色素瘤和其他癌症中展现出优异的治疗效果。CPT主要抑制核内酶拓扑异构酶I(DNA复制和转录过程所必需的)的活性，从而打破DNA链的连接，最终诱导癌细胞死亡。然而，因其固有的高毒性、水溶性差和结构不稳定的缺陷，CPT的应用受到极大限制。

为满足临床应用的要求，技术人员已经在结构修饰、制备纳米制剂、合成前药等多个方面做出了努力，以期改善CPT的性质。对于结构修饰，伊立替康和拓扑替康可能是最成功的CPT衍生物，目前仍然是临床上使用的重要抗癌药物，但在体内缺乏靶向性，存在循环不良和副作用严重的缺陷。此外，也开发了许多微米级或纳米级CPT制剂，如微球纳米粒子，脂质体，纳米胶束等。纳米级CPT可以通过高渗透长保留(EPR)效应被动地靶向肿瘤组织，但是由于简单物理封装的不稳定性，CPT容易从体内循环的载体中泄漏，导致严重的副作用和较低的治疗效果。此外，由于水溶性非常差，CPT在纳米制剂中的包封率非常低，这也严重限制了其应用。为了解决这个问题，技术人员采用了前药策略，通过前体药物修饰，可以极大地改善CPT的物理化学性质。此后，CPT不仅可以有效地传递到靶向组织而不会在其他组织中渗漏，而且还可以在某些微环境中释放母体CPT以起到抗肿瘤活性的作用。此外，纳米级前药可以通过EPR效应实现被动靶向肿瘤组织。

纳米凝胶在药物递送的应用中具有多种优势，如长循环性，良好的柔韧性，较高的溶解度，较大的药物负载效率，增强的生物利用度，制备方法简单，易于修饰，具有被动靶向能力等。因此，开发喜树碱的纳米凝胶，将其应用于肿瘤的治疗，具有重要意义。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供喜树碱前药凝胶，本发明的目的还在于提供该喜树碱前药凝胶的制备方法和用途。

本发明提供了喜树碱前药凝胶，它是包含喜树碱前药、甲基丙烯酸、交联剂和引发剂的原料通过聚合制备得到的，其中，所述喜树碱前药的结构如式Ⅰ所示：

进一步地，所述的喜树碱前药凝胶满足以下至少一项：

所述原料的重量配比为：喜树碱前药25～100份、甲基丙烯酸400～475份、交联剂26.3～125份、引发剂11.2～22.2份；

优选地，所述原料的重量配比为：喜树碱前药50～100份、甲基丙烯酸400～475份、交联剂26.3～125份、引发剂11.2～22.2份；

进一步优选地，所述原料的重量配比为：喜树碱前药50份、甲基丙烯酸450份、交联剂55.6份、引发剂16.8份；

喜树碱前药：甲基丙烯酸的质量比为1：(4～19)；

喜树碱前药：交联剂的质量比为50：(26.3～125)；

喜树碱前药：引发剂的质量比为50：(8.4～33.6)。