[发明专利]中乌宁晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及中乌宁的晶型。具体地，本发明涉及中乌宁的晶型A、晶型B和晶型C及其制备方法，所述方法将中乌宁在溶剂中析晶，干燥，得目标晶型。本发明的中乌宁晶型溶解性好，稳定性好，引湿性低，能够长期储存，可重复性好，适合药物开发。

技术领域

本发明涉及晶型领域，具体涉及中乌宁(mesaconine)的晶型及其制备方法。

背景技术

中药附子为毛茛科植物乌头(Aconitum carmichaeli Debx.)的子根的加工品，具有回阳救逆，逐风寒湿邪，温经止痛功效(中国药典，2015年版一部)，作为著名的中药广泛用于临床。

研究发现中乌宁是附子的主要强心活性成分，如在以下文献中有相关记载：Xiu-Xiu Liu，et al，Chem.Pharm.Bull,2012,60(1)，144-149；Xi-Xian Jian,et al,Nat.Prod.Commun,2012,7(6)，713-720；中国发明专利,2012年,CN 102146057B；Zhong-Tang Zhang,et al,Nat.Prod.Commun,2015,10(12)， 2075-2084。因此，中乌宁具有开发成抗心衰药物及用于治疗其它疾病的药物前景。

中乌宁的化学名称为N-甲基-1α,6α,16β,18-四甲氧基-4-甲基-乌头 -3α,8β,13β,14α,15α-五醇，分子式为C₂₄H₃₉NO₉，Cas No.：6792-09-2，具有如下结构式。

中国发明专利CN 102146057 B中公开了中乌宁的制备方法，制得的中乌宁为无定型粉末。然而，该无定型粉末易吸潮，不适合长期储存。

目前，尚无关于中乌宁晶型的报道，因此有必要研制和开发在理化性质和生物利用度等方面更优异的中乌宁晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种在溶解性、稳定性、引湿性和加工(过滤、干燥等)适应性等方面更优异的中乌宁晶型。

在本发明的第一方面中，提供了一种中乌宁晶型，以下称为中乌宁晶型A，使用Cu-Kα辐射，本发明的中乌宁晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2theta值为8.3°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.7°±0.2°、19.0°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，使用Cu-Kα辐射，本发明的中乌宁晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为11.6°±0.2°、19.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.9°±0.2°处具有特征峰。

非限制性地，本发明的中乌宁晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射 (XPRD)图谱。

非限制性地，本发明的中乌宁晶型A具有如图2所示的热重分析(TGA) 图谱。

非限制性地，本发明的中乌宁晶型A具有如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。

本发明还提供了中乌宁晶型A的制备方法，包括以下步骤：

(1)将中乌宁加入溶剂中，升温至50-90℃(优选，升温至60-80℃)溶解，得到中乌宁的溶液；

(2)将所述中乌宁的溶液降温至-10-30℃(优选，降温至0-30℃，更优选，降温至20-30℃)并搅拌析晶，过滤；

(3)将步骤(2)过滤得到的固体真空干燥，得到中乌宁晶型A。

根据本发明的中乌宁晶型A的制备方法，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或多种。