[发明专利]一种制备中乌宁的方法及其相关中间体

权利要求书

1.一种制备中乌宁的方法，包括以下步骤：

1)将乌头碱(I)溶于乙醇，加入氢氧化钠水解，减压浓缩，残留物用水稀释，二氯甲烷萃除杂质生物碱，碱水液盐酸酸化，氨水或氢氧化钠乙醇溶液调至pH11～12，减压浓缩至干，残留物用二氯甲烷-乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩，得乌头宁碱(II)；

2)乌头宁碱(II)溶于吡啶中，与醋酐反应，减压浓缩得残留物，加水稀释，氨水碱化，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次经干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，制得3,14,15-三乙酰乌头宁碱(III)；

或者

乌头宁碱(II)在对甲苯磺酸催化下，与醋酐反应，减压浓缩得残留物，加水稀释，氨水碱化，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次经干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，制得3,8,13,14,15-五乙酰乌头宁碱(IV)；

3)3,14,15-三乙酰乌头宁碱(III)溶于冰醋酸中，加入N-溴代丁二酰亚胺，室温搅拌，减压浓缩得残留物，加入氨水，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，经干燥，减压浓缩，制得N-去乙基-3,14,15-三乙酰乌头宁碱(V)；

或者

3,8,13,14,15-五乙酰乌头宁碱(IV)溶于冰醋酸中，加入N-溴代丁二酰亚胺，室温搅拌，减压浓缩得残留物，加入氨水，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，经干燥，减压浓缩，制得N-去乙基-3,8,13,14,15-五乙酰乌头宁碱(VI)；

4)N-去乙基-3,14,15-三乙酰乌头宁碱(V)溶于四氢呋喃中，室温下加入甲醛水溶液和冰醋酸，室温搅拌，加入NaBH(OAc)₃，继续搅拌，加入氨水，加水稀释后，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，依次经水洗，干燥，减压浓缩，制得3,14,15-三乙酰中乌宁(VII)；

或者

N-去乙基-3,8,13,14,15-五乙酰乌头宁碱(VI)溶于四氢呋喃中，室温下加入甲醛水溶液和冰醋酸，室温搅拌，加入NaBH(OAc)₃，继续搅拌，加入氨水，加水稀释后，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，依次经水洗，干燥，减压浓缩，制得3,8,13,14,15-五乙酰中乌宁(VIII)；

5)3,14,15-三乙酰中乌宁(VII)或3,8,13,14,15-五乙酰中乌宁(VIII)溶于乙醇溶液中，加入氢氧化钠反应，盐酸调至pH4-5，再用氨水或氢氧化钠乙醇溶液调至pH9-12，滤去不溶物，减压浓缩，残留物用二氯甲烷-乙醇溶解，抽滤，滤液减压浓缩，制得中乌宁(IX)

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述乌头碱(I)通过以下方法制备：

将乌头属植物的根粉碎后，加硫酸-乙醇水溶液回流提取；提取液减压浓缩，得固体提取物；固体提取物用水稀释，碱化后用醋酸乙酯萃取，回收溶剂，得醋酸乙酯提取物；醋酸乙酯提取物经酸溶、过滤、碱化沉淀，得所述乌头碱(I)。

3.根据权利要求2所述的方法，其中基于所述硫酸-乙醇水溶液的总质量，硫酸的含量为1-10‰，乙醇的含量为80-90％。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中基于所述硫酸-乙醇水溶液的总质量，硫酸的含量为5‰，乙醇的含量为85％。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述乌头属植物为准噶尔乌头或多根乌头。

6.N-去乙基-3,14,15-三乙酰乌头宁碱，其结构式如式(V)所示

7.N-去乙基-3,8,13,14,15-五乙酰乌头宁碱，其结构式如式(VI)所示

8.3,14,15-三乙酰中乌宁，其结构式如式(VII)所示