[发明专利]人REV3L蛋白切割抑制剂及其应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及人REV3L蛋白切割抑制剂及其应用。提高肿瘤细胞对DNA损伤敏感度和控制肿瘤细胞抗药性药物，所述药物的作用靶点为蛋白酶TASP1介导的人REV3L蛋白位置特异性切割事件。本发明发现人REV3L蛋白存在TASP1介导的序列依赖性蛋白切割事件，干扰REV3L蛋白切割事件，可有效促进REV3L蛋白发生多聚泛素化修饰及蛋白酶体介导的降解，进而降低肿瘤细胞中低保真性跨损伤DNA合成活性，减少DNA损伤所诱导产生的DNA突变，并显著提高肿瘤细胞对DNA损伤的敏感度，从而为增强以诱导DNA损伤为分子基础的肿瘤等疾病放、化疗效果和控制抗药性的产生提供了新的潜在药物靶点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及人REV3L蛋白切割抑制剂及其应用。

背景技术

肿瘤治疗中，许多化疗药物在开始时都有效果，但时间长后就会产生耐药性，导致肿瘤复发。肿瘤细胞继发性耐药已成为造成肿瘤化疗失败的主要原因。随着肿瘤细胞全基因组测序研究的开展，人们逐渐认识到以DNA突变为主要形式的基因组改变是获得性化疗抗药性产生的分子基础。

低保真性跨损伤DNA合成是DNA突变的重要来源。DNA聚合酶ζ是真核细胞中参与低保真性跨损伤DNA合成的主要聚合酶，其催化亚基REV3L因缺少3’至5’外切酶活性而丧失校正功能。在酵母细胞中，聚合酶ζ并不影响细胞生长与增殖，但酵母细胞绝大部分(90％)因DNA损伤所致突变，和一半以上自发突变的形成依赖于聚合酶ζDNA合成活性。在高等真核细胞中，聚合酶ζ不仅参与DNA突变形成，同时也在细胞增殖及胚胎发育中发挥了必不可少的生物学功能。

发明内容

本发明的目的在于提供人REV3L蛋白切割抑制剂。

本发明的再一目的在于人REV3L蛋白切割抑制剂的应用。

根据本发明具体实施方式的人REV3L蛋白切割抑制剂，其包括小分子化合物或者多肽，所述小分子化合物或多肽阻碍全长人REV3L蛋白发生切割产生切割蛋白。

根据本发明具体实施方式的人REV3L蛋白切割抑制剂，所述小分子化合物或者多肽的作用靶点为人REV3L蛋白翻译后切割所依赖的序列元件，且所述小分子化合物或多肽用于封闭所述序列元件，所述序列元件的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

SEQ ID No.1：QLDGTAD

所述小分子化合物或多肽可以封闭人REV3L蛋白上切割依赖的序列元件，或者封闭REV3L蛋白上与TASP1互作的位点，从而抑制REV3L的切割，例如，一段可以与切割依赖的序列元件发生强相互作用的多肽或实现同样目的的化合物。

人REV3L蛋白的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示：