[发明专利]阳离子脂肽、药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了阳离子脂肽、药物组合物及其应用。所述阳离子脂肽包含：具有6‑12个碳的N端脂肪酰基；含有3‑12个氨基酸的线性肽段，其中该线性肽段通过其N端与所述N端脂肪酰基相连，并且含有≥2个带正电荷的氨基酸；和含有4‑9个氨基酸的C端亲脂性环肽，其中该C端亲脂性环肽与所述线性肽段的C端相连；并且其中所述阳离子脂肽具有革兰氏阴性菌抗菌性。所述阳离子脂肽对革兰氏阴性病原体具有广泛且强的杀菌活性，低毒高效，耐药性风险低，并且在蛋白水解方面也是稳定的。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及阳离子脂肽、药物组合物及其应用。

背景技术

细菌耐药危机日趋严峻，已经成为全球范围内的重大公共安全问题，严重危害人类的健康。在2016年的二十国集团峰会(G20)上，各国领导人明确提到：“抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定”。传统的抗菌药物开发手段已很难应对当前危机，急需新思路来研究抗生素耐药问题和开发新型抗生素。近年来，基因测序技术的革新把天然药物开发推向了基因时代，为微生物来源的新型抗生素开发带来了新希望。在传统抗生素失效的后抗生素时代，挖掘微生物天然产物依然是解决抗生素危机的前沿热点。

由多重耐药革兰氏阴性菌引起的感染已成为公众健康的主要威胁 (参见文献1-2)。在过去的40年中，尚没有真正新型的用于抗革兰氏阴性菌的抗生素面市(参见文献3)。这一因素、以及抗生素耐药性的出现，使得对新抗生素的迫切需求变得尤为突出(参见文献1-4)。阳离子肽代表了一个巨大的抗生素家族，并以其多样的化学结构和巨大的抗革兰氏阴性病原体的潜力而引起了广泛的兴趣(参见文献5-8)。阳离子非核糖体肽(包括多粘菌素(polymyxins)和短杆菌肽S (gramicidin S))是结构最多样化的阳离子肽家族，具有很大的抗菌潜力，但是在很大程度上仍然是未知的(参见文献6、9、10)。

阳离子肽存在于所有形式的生命(哺乳动物、植物和细菌)中，并且是自然界中最广泛且结构最多样化的抗生素之一。由于阳离子肽具有独特的化学性质，不仅使其便于渗透穿过革兰氏阴性菌的高度抗渗性外膜，而且还使其能够与多个阴离子细胞内靶点相互作用，因此阳离子肽对耐药革兰氏阴性病原体高度有效(参见文献5-9)。在过去的40年中，已经发现了数千种具有广泛抗菌活性的阳离子肽，其中大多数是天然的或天然来源于多细胞生物的宿主防御肽。然而，由于其供应成本高、不稳定以致于蛋白质降解、以及毒理学特征不明，因此这些阳离子肽中只有少数进入临床应用(参见文献8、9、11-15)。供应充足并且具有蛋白质水解稳定性的细菌阳离子非核糖体肽 (CNRP)是很有吸引力的治疗候选物。由杆菌类细菌产生的多粘菌素和短杆菌肽S实际上是少数几种有临床疗效的先例中的两种(参见文献9、14-17)。然而，由于CNRP的多样性和复杂性使得系统化研究变得困难，因此，细菌中绝大多数基因编码的CNRP被忽视、并且仍然是未知的。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供了阳离子脂肽、药物组合物及其应用。

具体而言，本发明提供了：

(1)一种阳离子脂肽，其特征在于，所述阳离子脂肽包含：

具有6-12个碳的N端脂肪酰基；

含有3-12个氨基酸的线性肽段，其中该线性肽段通过其N端与所述N端脂肪酰基相连，并且含有≥2个带正电荷的氨基酸；和

含有4-9个氨基酸的C端亲脂性环肽，其中该C端亲脂性环肽与所述线性肽段的C端相连；并且

其中所述阳离子脂肽具有革兰氏阴性菌抗菌性。

(2)根据(1)所述的阳离子脂肽，其中所述线性肽段含有4-9 个氨基酸。

(3)根据(1)所述的阳离子脂肽，其中所述线性肽段含有2-3 个带正电荷的氨基酸。

(4)根据(1)-(3)中任一项所述的阳离子脂肽，其中所述带正电荷的氨基酸为Orn或Lys。