[发明专利]一种立他司特中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种立他司特中间体的制备方法，通过如下式方法实施，本发明合成路线短，操作简便，收率高，安全性好，适合工业化生产。该方法使化合物II在有机溶剂中与金属锌反应，生成有机锌试剂，化合物I与所述有机锌试剂、钯试剂、磷配体发生偶联反应，得到化合物III，化合物III脱去Boc保护基得到化合物IV。其中R₁、R₂基团分别独立地选自甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁烯基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、环已基、苯基和苄基。

技术领域：

本发明属于有机合成领域，涉及一种立他司特中间体的合成，尤其是一种氨基酸类化合物的合成。

背景技术：

氨基酸类化合物(IV)是一种用途广泛的医药中间体，可用于细胞间黏附因子抑制剂的合成，特别是新型小分子整合素(integrin)抑制药立他司特的合成。

立他司特(Lifitegrast)由爱尔兰夏尔开发公司(Shire Dev LLC)研发，是新型的小分子整合素(integrin)抑制药，能拮抗淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)，阻断与其同源配体细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的相互作用，干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的ICAM-1的过度表达。立他司特于2016年7月11日获得FDA批准上市，是首个治疗干眼症症状和体征的药物，在不久的将来其临床应用会更加广泛，因此拥有很好的市场前景。立他司特与它的关键中间体(S)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯盐酸盐(化合物VIII)的结构分别如下：

现有技术中制备化合物(VIII)的方法均以L-3-溴苯丙氨酸为原料，经过上Boc保护基、引入甲基砜官能团、酯化、脱Boc四步合成得到目标产品。其中，一种制备方法如下所示。这些方法所用的原料L-3-溴苯丙氨酸价格昂贵，自制路线长，成本高。并且，上述制备化合物(VIII)的方法路线长，成本高、不适合工业化生产。因此需要开发一种经济高效、简易且可用于工业化生产的制备方法。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、操作简单且适用于工业化生产的氨基酸类化合物(IV)的制备方法。

本发明提供了一种式(IV)所示的氨基酸类化合物的制备方法。使化合物II在有机溶剂中与金属锌反应，生成有机锌试剂，化合物I与所述有机锌试剂、钯试剂、磷配体发生偶联反应，得到化合物III，化合物III脱去Boc保护基得到化合物IV。

其中R₁、R₂基团分别独立地选自甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁烯基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、环已基、苯基、和苄基。

所述的有机溶剂选自醇、甲苯、乙腈、吡啶、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、环己胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基苯胺、六甲基磷酰三胺或其任意混合。

所述的钯试剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、氯化钯、四三苯基磷钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯、和乙酰丙酮钯。

所述的磷配体选自三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三(甲基苯)膦、三环己基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,1'-联二萘酚、和(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘。