[发明专利]稳定的盐酸溴己新液体制剂组合物及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201910070018.1 申请日: 2019-01-24
公开(公告)号: CN109620799B 公开(公告)日: 2021-09-24
发明(设计)人: 蒲洪;黄汉伟;刘晓琳;朱鹏;卓建伟 申请(专利权)人: 成都欣捷高新技术开发股份有限公司
主分类号: A61K9/08 分类号: A61K9/08;A61K31/137;A61K47/40;A61K47/10;A61K47/02;A61P11/10
代理公司: 成都高远知识产权代理事务所(普通合伙) 51222 代理人: 李高峡;张娟
地址: 610000 四川省成都市高*** 国省代码: 四川;51
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摘要:
搜索关键词: 稳定 盐酸 溴己新 液体 制剂 组合 及其 制备 方法
【说明书】:

发明公开了一种稳定的盐酸溴己新液体制剂组合物及其制备方法。该液体制剂组合物包括药学可接受量的盐酸溴己新、药学可接受量的渗透压调节剂、药学可接受量的稳定性剂、药学可接受量的pH值缓冲液和注射用水,所述稳定性剂为环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐。本发明通过选择环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐作为稳定剂,利用环糊精的化学修饰后的衍生物或其盐的性质,利用该稳定剂助溶盐酸溴己新,可以在pH1‑14范围内保持稳定,溴己新不会析出,确保临床用药的安全性。

技术领域

本发明属于医药技术领域,具体涉及胃肠外给药液体制剂盐酸溴己新组合物及其制备方法,该药物是一种支气管炎治疗,用于急性与慢性支气管疾病的粘液溶解以及治疗顽固性肺部粘液。

背景技术

盐酸溴己新有较强的溶解黏痰作用,可使痰中的多糖纤维素裂解,稀化痰液。抑制杯状细胞和黏液腺体合成糖蛋白,使痰液中的唾液酸减少,减低痰黏度,利于排出。盐酸溴己新尚有促进呼吸道黏膜的纤毛运动作用。盐酸溴己新进入人体内广泛地分布于全身各组织,静滴本品10-20分后,血液浓度达到峰值,血药浓度的半衰期大约为1.5-2小时。溴己新与血浆蛋白有较高的结合率,其消除半衰期可高达12小时。约85%到90%的代谢产物由尿排出,只有少量的溴己新以不变的形式由尿排出,其半衰期约6.5小时。

盐酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride)化学中文名称为:N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐。

其结构式为:

分子式:C14H20Br2N2·HCl

分子量:412.60

盐酸溴己新有多个晶型,用于液体制剂的晶型为I晶型。溴己新分子中不含手性中心,无立体异构体。

盐酸溴己新为白色或类白色的结晶性粉末;在甲醇或二甲亚砜中略溶,在乙醇或二氯甲烷中微溶,在水或乙腈中极微溶解,在乙酸乙酯中几乎不溶;其饱和水溶液的pH值为3.0—5.0。

盐酸溴己新于1963年由Keck首先合成,由德国勃林格殷格翰公司原研开发。2016年6月,勃林格殷格翰宣布与赛诺菲达成资产互换交易协议,这项互换交易协议包含了盐酸溴己新注射液即盐酸溴己新注射液的持证商已变更为赛诺菲。1966年9月1日,勃林格殷格翰公司在日本上市4mg片剂,随后于1976年7月上市2ml:4mg注射液,并上市吸入溶液和细粒剂等剂型。勃林格殷格翰公司的盐酸溴已新注射液还在西班牙、意大利、克罗地亚、法国等多个国家上市。

盐酸溴己新注射液对于成人,每天1—2次,肌肉注射或静脉注射一次1—2支(盐酸溴己新4—8mg)。

根据日本盐酸溴己新注射液的最新说明书中所给出的辅料信息,原研药品中原辅料的组成信息见表1。

表1.原研药品的处方组成

盐酸溴己新在水中的溶解度非常低(约1.1mg/ml),高度依赖溶解水温度,而且对pH值变化非常敏感。在日本公布的盐酸溴己新注射液IF文件中,提出了与其他溶剂配伍可能出现pH值变化导致产品析出的问题(物理化学变化)。

国家药品监督管理局公布了盐酸溴己新注射液说明书修订公告(2018年第89号),要求增加“警示语”:本品溶液显酸性,临床使用应单独给药,避免与碱性药品配伍使用;需合并使用其他药物时,应单独滴注,如与本品共用同一输液通道,两组药物之间需5%葡萄糖注射液充分冲管或更换输液管。

由于其水中的固有低溶解度,而且盐酸溴己新注射液pH值如果超过了pH4.71后就出现白色浑浊现象,这给临床安全用药带来了非常大的安全影响。

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