[发明专利]一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法

说明书

本发明提供了一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法，属于生物医药制备领域。本发明通过对发酵液碱化、酸化去除大量杂质和色素，以吸附剂将酸化液中有效成份富集，提高了萃取底物的纯度并大大减少了萃取底物的量进而提高了萃取液的质量；整个生产过程中采用单一溶媒体系，工序不繁杂，产生的三废量较低，适于规模化生产。本发明方法生产的普伐他汀钠含量在98.8％以上，主要杂质6‑表普他汀＜0.15％，总有关物质＜0.4％，产品质量符合合格普伐他汀钠的EP9.6版质量标准(普伐他汀钠含量在97.0～102.0％，主要杂质A即6‑表普他汀≤0.3％，总有关物质≤0.6％)，总收率可达75％以上，规模化生产前景良好。

技术领域

本发明涉及生物发酵制药技术领域，具体地说涉及一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法。

背景技术

普伐他汀钠(Pravastatin Sodium)，化学名称为：{1S-[1a(bs*，ds*)，2a，6a，8b(R*)，8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氢-b，d，6-三羟-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐，分子式：C₂₃H₃₅NaO₇，分子量：446.52。普伐他汀钠作为一种高效降血脂药，能显著减缓动脉粥样硬化进程，有出色的耐受性、高度的安全性。用于高脂血症、家族性高胆固醇血症。

从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的现有技术方法主要有：

1.大多数报道都采用有机溶媒对发酵液直接进行抽提，再使用其他类型的有机溶剂进行反萃取后，经若干手段最后通过溶媒结晶。这一方法在工业化生产中存在的问题有：首先，由于普伐他汀钠发酵液中存在有大量的的杂质，通过有机溶媒的抽提过程并不能很好地去除这些杂质，因而酯相中普伐他汀钠的纯度较低；其次，由于普伐他汀钠在发酵液中的浓度一般很低，仅为0.5-5g/L，用有机溶媒抽提法纯化普伐他汀钠时需要使用大量的溶媒(一般为发酵液的1-2.5倍)，再者，由于生产过程中使用了多种溶媒(目前见诸报道的通常三种以上)，极易造成交叉污染，且这样在工业化大规模生产过程中会带来较为严重地环境污染与三废问题，且危害生产操作人员的健康；

2.CN1468098中有报道采用有机溶媒对发酵液直接进行抽提，然后经反萃取等手段得到普伐他汀铵盐，再使用离子交换法，得到普伐他汀钠最后冷冻干燥制得普伐他汀钠。该方法同样存在上述第1种方法带来的问题，同时又产生了供需较为繁琐的不便，且由于离子交换的方法产生了大量的废水，一定程度上增加了环境污染的风险，另外对废水处理需要花费大量的人力物力，无形中增加了制药企业的生产成本；

3.CN1229326C中有报道采用大孔吸附树脂纯化的方法，该方法虽然避免了大量有机溶媒使用的弊端，但其在生产过程使用了大量的水溶性有机溶剂和水的混合物，连续规模生产时的溶媒套用较为繁琐困难，且消耗量大，而且通过其提纯和精制普伐他汀钠，含量最高仅有95.6％，仍然不能够满足业界对其纯度的要求，达不到相关的质量标准。

而从发酵液中纯化普伐他汀钠的理想的方法为同时满足高纯度、高收率和低污染的要求，但是现有技术中的纯化方法往往不能同时满足上述三点要求。

因此，亟需研发一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法，并使得到产品可以达到合格的普伐他汀钠的质量要求，能应用于工业化规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种同时满足高纯度、高收率和低污染要求的从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法。

本发明首先提供一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)向普伐他汀发酵液中加入碱溶液，过滤取滤液，得碱化滤液；

(2)步骤(1)所得碱化滤液中加入酸，酸化后的溶液中加入固体吸附剂，过滤弃滤液，得固体析出物；

(3)对步骤(2)所得固体析出物用有机溶剂进行固液萃取，过滤得萃取液；