[发明专利]ACC抑制剂的光学异构体及其应用

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一类ACC抑制剂的光学异构体及其应用，具体地，本发明提供式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有这些光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐的药物组合物和它们用于治疗肿瘤的用途。本发明的化合物对ACC具有好的抑制活性，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的ACC表达相关疾病，例如纤维化疾病、代谢性疾病、癌症或者组织增生类疾病的治疗剂，

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类ACC抑制剂的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗ACC表达相关疾病的用途。

背景技术

乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是催化乙酰辅酶A反应生成丙二酰辅酶A的生物素酶，该催化反应是制约脂肪酸合成第一阶段的限速步骤。在哺乳动物中，ACC以两种组织特异性同功酶的形式存在，其中ACC1主要存在于脂质生成组织，如肝脏和脂肪，而ACC2主要存在于氧化组织，如肝脏、心脏和骨胳肌。ACC1和ACC2是由独立基因编码，虽然呈现不同的细胞分布，但二者共有75％的总体氨基酸序列一致性。在肝脏中，脂肪酸(FA)的合成和伸长是通过ACC1催化乙酰辅酶A生成的丙二酰基辅酶A，从而促使三酸甘油酯形成和极低密度脂蛋白(VLDL)产生。在合成脂肪酸能力有限的心脏和骨胳肌中，由ACC2形成的丙二酰基辅酶A发挥调控FA氧化的功能[Tong L,Harwood HJ Jr.J Cell Biochem.2006,99(6):1476-1788.]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)被认为是肝脏代谢异常的两种表现，是目前最为常见的慢性肝病，而且其发病率正在逐年攀升。其中NASH可能会进一步发展为肝硬化和肝癌，可能引起由肝脏疾病引起的死亡。目前该类疾病缺乏有效的治疗策略，现有治疗药物仍然是以噻唑烷二酮类为代表的胰岛素增敏剂和抗氧化剂(如维生素E)，此外包括降脂药物、血管紧张素受体拮抗剂、多不饱和脂肪酸等，治疗效果非常有限。在目前的多项研究中，ACC1和ACC2被认为是有望治疗NAFLD和NASH的药物作用靶点[Geraldine Harriman,Jeremy Greenwood,Sathesh Bhat,et al.Proc NatlAcadSciU.S.A.2016,113(13):E1796-E1805.]。

对于靶向ACC途径的药物研究已有一定进展和研究基础，通过抑制ACC1和ACC2可以抑制肝脏细胞内脂肪的从头(de novo)合成，该治疗方案可显著降低肝脏脂肪含量和硬化程度，同时较早降低肝纤维化标志物水平。另有研究表明，对ACC1和ACC2同时抑制可降低肿瘤组织中重新产生FA的能力，具有抑制肿瘤细胞生长的作用[Svensson RU,Parker SJ,Eichner LJ,et al.NatMed.2016,22(10):1108-1119.]。不过，仍然需要开发更优异的ACC抑制剂，以便获得活性更优且安全性更高的药物，从而用于治疗ACC介导的事件相关的疾病，如纤维化疾病、代谢性疾病、肿瘤和增生性疾病。

此外，大量文献数据表明，手性药物的光学异构体具有不同的药效学、药代动力学和毒理学性质。而本申请的发明人前期通过一系列药理研究表明，本发明的ACC抑制剂具有良好的成药性，因此，合成其光学异构体，并对它们进行生物活性、毒性和副作用的研究，对于该类化合物的成药性研究具有重要的指导意义，值得进行深入的开发。

发明内容

本发明的一个目的是提供式I或式II所示的具有ACC抑制活性的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐，

和

本发明的另一个目的是提供制备本发明的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐的方法。