[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种替诺福韦艾拉酚中间体的制备，其步骤为：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1与第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。本发明优化反应条件，剔除了不必要试剂如碱或缩合剂，原子利用效率高，环境友好；此外，使用物料便宜，收率高，可操作性强，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备工艺，特别涉及替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺(TAF)于2016年11月获得FDA的批准上市，被认为是迄今为止最好的治疗乙肝药物。其中文化学名为N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯·半富马酸盐。结构式如下：

目前适合规模化生产替诺福韦艾拉酚的方法，均是以替诺福韦(PMPA)为起始原料，通过氯化，成酚酯，氯化，酰胺化，即如下路线：

以该路线为主要设计思路的专利主要有：

专利CN103842366B，以PMPA为原料，制备高纯度的手性化合物3，手性纯度达到90％以上。该专利主要缺陷就是制备效率不高，在转构型过程中，需要比较长的反应时间，需要48-96h才能达到要求；制备化合物2的方法为在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理PMPA；亚磷酸三苯酯价格昂贵，并且是有毒有害有刺激性气味的物质。

专利CN201710005963.4，以PMPA为原料，通过PMPA双氯化后，通过一步法构建酚酯和酰胺化，该专利缩短了操作工艺，但在构建化合物TAF的手性时，有一半的消旋化产物，制备效率低。

专利CN201610414329.1，提供了一种制备化合物的2的方法，该方法提供方案通过原料除水，加入碱，这一方面是增加试剂，成本增加，产生废物增加，另一方面，氯化亚砜和苯酚体系容易产生杂质，导致PMPA转化不高。

发明内容

从上述分析可知，制备替诺福韦艾拉酚胺，化合物2是重要的中间体，本发明的目的是提供一种操作简单，原料便宜，反应温和，以适合工业化生产制备替诺福韦艾拉酚中间体的方法，以克服现有技术的不足。

为了实现上述目标，本发明采取了下述技术方案：

化合物2的合成

一种化合物2的制备方法，

其中X为卤基，其步骤为：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1与第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。

在本发明化合物2的制备方法的一些实施方式中，所述第一卤化试剂选自氯化亚砜，草酰氯，光气，三光气，三氯氧磷，三溴化磷，五溴化磷，三溴氧磷，草酰溴中的一种或多种，优选地，所述第一卤化试剂为氯化亚砜。

在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中，所述第一卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜，更优选使用3倍当量的氯化亚砜。

在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中，所述第一反应溶剂可以选自芳香类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂的一种或多种。

在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中，其中所述芳香类溶剂例如选自甲苯，二甲苯，苯甲醚或氯苯中的一种或多种；所述醚类溶剂例如选自如四氢呋喃，甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种等；所述腈类溶剂例如选自乙腈和/或丙腈；优选地，所述第一反应溶剂为甲苯。