[发明专利]培美曲塞酸的制备方法

说明书

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及培美曲塞酸的制备方法，其特征在于利用对甲酰基苯甲酸甲酯和丙二酸为起始物料合成目标产物。与以往文献报道合成该化合物的方法相比，利用本法制备其优点是原料易得，价格低廉，不产生污染，可以大大降低生产成本，适合大规模工业化生产。这是制备该化合物的一条全新的合成路线。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及合成培美曲塞二钠过程中一个关键中间体-培美曲塞酸的制备方法。

技术背景

培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)其化学名为N-[4-[2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲酸-L-谷氨酸二钠，是美国Eli Lilly公司研发的多靶向叶酸拮抗剂。该药现被用于治疗间皮瘤、非小细胞肺癌等多种癌症。鉴于其专利已过期，国内现有多家制药公司在生产、销售该品种。

4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧代-7H-吡咯并[2,3,-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(以下简称：培美曲塞酸)是合成培美曲塞二钠过程中最为关键的一个中间体，其结构式为：

根据已有文献报道，该培美曲塞中间体大致有如下合成路线：

线路一：Taylar等发表的专利US 6066732报道了以4-碘苯甲酸乙酯和丙烯醇为起始原料，通过Heck偶联反应，Henry反应，消去反应，加成反应以及Nef反应关环和水解，得到培美曲塞酸，总收率为32.9％。该路线使用危险品丙烯醇，对操作人员具有一定的安全风险，并且对环境污染较大。

线路二：美国礼来公司报道了培美曲塞酸的合成(US 6013828)，以4-碘苯甲酸甲酯和丁烯醇为起始原料，先通过Heck偶联反应，得到的醛经与NaHSO₄成盐，结晶后过滤，再用Me₃SiCl水解，溴代，成环，再水解，得到目标物，总收率为27％。该路线对醛的纯化需要先成盐后，再进行一系列反应。运用这一路线不仅操作繁琐，而且用Me₃SiCl水解，易污染环境。

线路三：巴列特报道了合成培美曲塞酸的方法(Organic Process ResearchDevelopment 1999，3(3),184-188)，以4-碘苯甲酸甲酯和丁炔醇为起始原料，先通过Heck偶联反应，再经还原、TEMPO氧化、溴代、环合，水解得到最终产物。该路线前两步都用到钯催化剂，价格昂贵，生产成本高，不适合工业化生产。

路线四：巴列特报道了另一例培美曲塞酸的合成(EP 0589720)，以4-(4-甲酯基苯基)丁醛为原料，与六甲基硅氮烷及三甲基碘硅烷反应，再经溴代，环合，水解得到羧酸。该法原料不易得，反应用到的试剂六甲基硅氮烷和三甲基碘硅烷较昂贵，溴代所用到的溶剂CCl₄对环境不友好，不适合工业化生产。

线路五：郭志雄等在《有机化学》(2006，26(4)：546-550)报道了以苯和丁二酸酐为起始原料，经F-C酰基化反应、Wolff-Kishner-黄鸣龙反应、酯化反应制得苯丁酸乙酯，再经草酰氯酰化、乙醇酯化、KBH₄的选择性还原得到醇，后经氧化、溴代、环合、水解得到最终产物。虽然原料廉价易得，但是合成步骤较多，草酰氯酰化需要无水无氧，反应难以控制，且大部分反应的后处理需经柱层析纯化，这也不适合工业化生产。