[发明专利]一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法

说明书

本发明公开一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，该方法以三甲基溴硅烷作为溴化试剂，以芳基亚砜为活化剂，与苯酚类化合物于0～50℃下，在溶剂中、氮气气氛下搅拌反应1～12小时，实现苯酚类化合物的高区域选择性溴化，经过滤、萃取或者柱色谱法分离纯化得到溴代苯酚类化合物。本发明采用芳基亚砜作为活化剂，亚砜取代基大，一方面使得苯酚类化合物溴代反应的区域选择性较高，且当苯酚类化合物羟基对位没有取代基时，区域选择性得到对位‑溴代的产物，而当苯酚类化合物羟基对位有取代基时，区域选择性得到邻位‑溴代的产物；另一方面若通过过滤、萃取法分离纯化可同时实现副产物的回收利用，相比柱色谱法，降低了分离纯化成本。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法。

背景技术

苯酚类化合物是重要的合成中间体，被广泛地应用于有机合成中。同时许多药物活性分子中也存在苯酚类化合物的结构单元，因此开展苯酚衍生物的合成研究有着重要的价值。溴代苯酚可以发生Heck反应、Suzuki偶联反应、Ullmann偶联反应等，进一步转化为结构更加复杂多样的结构单元，然而苯酚的溴化反应仍存在区域选择性不高、反应收率不理想等缺点，仍亟待开发高区域选择性的苯酚溴代反应方法等。

文献中报道的合成方法主要有：（1）苯酚与溴亲电试剂（如：液溴、氮-溴代丁二烯胺亚胺等）发生芳环亲电取代反应，但通常得到2-溴苯酚，4-溴苯酚和2，-4-二溴苯酚的混合物，选择性不高，分离纯化困难（Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 2506；Tetrahedron,2010, 66, 6928；J. Org. Chem., 2018, 83, 930）；（2）苯酚与溴化物（如：溴化钾、溴化铵等）在过量氧化剂的作用下发生反应（J. Org. Chem., 1999, 64, 1191；J. Org. Chem., 2002,67, 4487；Tetrahedron Lett., 2008, 49 1729）。由于反应机理是溴化物与氧化剂在反应体系中转化为溴亲电试剂进而参与反应，因此仍存在上述问题且过量氧化剂的使用导致副产物多、环境污染大。2017年，Togni报道了以三甲基溴硅烷作为溴化试剂，二甲基亚砜作为活化剂的苯酚类化合物的区域选择性的溴化反应，但是反应的选择性并不高（88/12），分离纯化困难，且反应的副产物二甲硫醚具有二臭气味，不方便回收。因此，由于机理的限制，现有的方法仍有很多缺点，亟待改进。

发明内容

本发明主要目的在于提供一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，使用三甲基溴硅烷为溴化试剂，在温和条件下，与苯酚类化合物反应制备溴代苯酚类化合物。

本发明采用以下技术方案：

一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，以三甲基溴硅烷作为溴化试剂，以芳基亚砜为活化剂，与苯酚类化合物于0～50℃下，在溶剂中、氮气气氛中搅拌反应1～12小时，实现苯酚类化合物的高区域选择性溴化，经过滤、萃取或者柱色谱法分离纯化得到溴代苯酚类化合物。

进一步地，所述苯酚类化合物的化学结构式为或，其中：R选自氢、烷基、烷氧基、卤素、醛基、酯基或酰胺基中的一种。

进一步地，所述芳基亚砜为二-（4-氯苯基）亚砜或二-（4-甲苯基）亚砜。

进一步地，所述溶剂为乙腈。

进一步地，所述苯酚类化合物、芳基亚砜和三甲基溴硅烷的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2。

本发明反应方程式如下：

，

反应及后续过滤、萃取分离纯化的流程图如下（以苯酚为例）：

。