[发明专利]一种脲类化合物的合成方法及应用

说明书

本发明一种脲类化合物的合成方法，通过将取代噁唑酮，乙酸钠，加入到甲醇溶液中，搅拌条件下加入取代胺，反应2‑15h，通过柱层析得到脲类化合物。本发明克服了现有合成过程中需要用到具有危险性的化合物的缺点，采用一锅法代替了现有产率低的反应。本方法的反应条件温和，操作简单，原料容易得到，底物可转化为多种其他有用的分子，具有很强的实用性。可应用到农药杀草隆、利尿隆和抗癌药物索拉非尼的合成，本发明是一种工艺简单、成本低、绿色环保的不对称脲类化合物的合成方法。

技术领域

本发明属于有机物合成方法领域，涉及一种脲类化合物的合成方法及应用。

背景技术

不对称脲衍生物已成为化学工业中常用的化学品，包括农药，染料，聚合物，有机催化剂和药物。不对称取代的苯基脲如敌草隆，利尿隆和噻苯隆等作为除草剂显示出广谱除草活性。在制药领域，不对称N，N'-二芳基脲具有多种生物学应用，包括抗惊厥，抗菌，抗病毒和抗炎。此外，由于它们突出的多重激酶抑制活性，这些不对称脲已经受到了对抗癌药物开发的重视，芳基脲部分通过氢键和疏水相互作用作为激酶结构域疏水口袋的关键结合支架起着重要作用。过去十年来，几个系列的不对称芳基脲衍生物已经不断发展并成功通过或目前正在进行癌症治疗的临床试验，如索拉非尼，lenvatinib，linifanib和tivozanib[(a)“Sorafenib”，Drugs 2009,69(2),223-240.(b)“Multi-Kinase Inhibitor E7080Suppresses Lymph Node and Lung Metastases of Human Mammary Breast Tumor MDA-MB-231 via Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor-Receptor(VEGF-R)2and VEGF-R3 Kinase”，Clinical Cancer Research 2008,14(17),5459-5465.]。

传统上，商业化脲衍生物的工业生产依赖于胺与不稳定和有害的光气或其类似物的反应，以产生异氰酸酯作为关键中间体，然后是取代的尿素产物。但是，这种方法有几个缺点需要解决。危险光气试剂的使用与严重的健康风险问题，难以处理和储存以及环境毒性副产物有关。而且，这种常规合成对于制备由于容易形成对称脲结构的副产物，而产生的不对称取代脲类化合物产物产率较低。为了克服这些局限性，很多人一直在研究用于合成不对称N，N'-取代脲的更加实用和更环保的方法，主要是从各种前体如羧酸/酰氯中原位生成异氰酸酯中间体(通过Curtius)重排)，酰胺(通过Hofmann重排)，异羟肟酸(通过Lossen重排)，甲酰胺，氨基甲酸，氨基甲酸酯，N-氨基甲酰基咪唑内酯，乙酰乙酰苯胺，和异氰化物[(a)“Scalable,One-Pot,Microwave-Accelerated Tandem Synthesis of UnsymmetricalUrea Derivatives”，The Journal of Organic Chemistry 2017,82(2),992-999.(b)“Highly Efficient Synthesis of Ureas and Carbamates from Amides byIodosylbenzene-Induced Hofmann Rearrangement”，European Journal of Chemistry2012,1994-2000.(c)“Carbonyldiimidazole Mediated Lossen Rearrangement”，OrganicLetters.2009,11(24),5622-5625.]。虽然这些合成方法有效地用于合成不对称单芳基取代的脲，但是却仍然存在较大缺陷，如：反应时间较长，原料获取需要较多步骤，以及高温或微波辐射的要求。也有报道用过渡金属介导的C-N键形成来推进不对称脲的合成。二芳基脲通过原位形成的异氰酸酯中间体。在伯胺存在下，钯催化的芳基氯化物或三氟甲磺酸芳基酯与氰化钾的交叉偶联和钯催化的CO气体羰基化已被报道为合成不对称N，N'-二芳基脲的直接途径。此外，通过钌作为光催化剂重排提供异氰酸酯中间体的光催化过程也是获取不对称二芳基脲的方法之一。然而，这些过渡金属催化转化的范围通常在使用不稳定的起始材料，昂贵的催化剂和配体，多种添加剂，涉及高压和高温的苛刻条件，需要谨慎处理并造成对环境不利的废物。因此，用于合成不对称N，N'-取代的二芳基脲的环保且容易的方法一直是具有挑战性的研究。