[发明专利]4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种4‑氨基‑3‑氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，以3,4‑二氟苯腈为原料制备得到，优选包括下述步骤：(1)将3,4‑二氟苯腈与氨气反应后，得到中间体3‑氟‑4‑氨基苯腈；(2)将中间体3‑氟‑4‑氨基苯腈在碱性条件下进行水解反应，得到4‑氨基‑3‑氟苯甲酸。本发明以价格便宜的3,4‑二氟苯腈为主原料，经氨化和水解两步，以高收率和高纯度合成4‑氨基‑3‑氟苯甲酸，具有操作方便、价格经济、环境污染小的优点，可实现大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物的制备技术领域，具体涉及一种4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法。

背景技术

现有的合成4-氨基-3-氟苯甲酸的方法包括如下三种方法：1)从4-硝基-3-氟甲苯为原料，经强氧化剂如高锰酸钾(US20080139619；US20090270372)、重铬酸钾(J.Med.Chem.2005,48(6),729；PCT2009130481)或重铬酸钠(Bio.Med.Chem.Lett.2007,17(4),1043；Bio.Med.Chem.Lett.2009,19(5),1386)氧化制备4-硝基-3-氟苯甲酸、然后经Pd/C催化氢化硝基还原(Bio.Med.Chem.2016，24(12),2697；PCT2000016769)来制备4-氨基-3-氟苯甲酸。其中原料4-硝基-3-氟甲苯是通过3-氟甲苯硝化制备的(染料与染色.2004,41(5),271；上饶师范学院学报.2006,26(3),49)。2)同样以4-硝基-3-氟甲苯为原料，经自由基溴化反应生成苄溴，然后水解为苄醇，再经NaClO或NaClO₂将苄醇氧化为酸，最后经Pd/C催化还原来制备(PCT2004058764；PCT2003037898)。3)以邻氟硝基苯为原料经烷基化制备2-氟-4-烷基硝基苯(Tetrahedron,2001，57(22),4753；J.Org.Chem.2002,67(2),394)，再经方法(1)相同的步骤来合成。

Method1：

Method2：

Method3：

发明内容

本发明解决的技术问题是：上述现有技术中，第一种方法生成两种异构体，对目标产物的选择性低于20％，导致原料的价格较高，硝化步骤和氧化步骤属于强放热反应，安全隐患大，并且产生大量的酸性废水和含锰或含铬废水，环境污染大。还原步骤需要用昂贵的贵金属催化剂钯Pd，成本高；第二种方法虽然避免了使用高价的铬/锰盐，但显著增加了反应步骤；第三种方法与前两种方法一样，都具有原料价格较贵、合成步骤长和成本高、操作麻烦、安全风险大和环境污染大的缺点。

为解决上述技术问题，本发明提供一种制备4-氨基-3-氟苯甲酸的方法。以价格便宜的3,4-二氟苯腈为主原料，经氨化和水解两步，以高收率和高纯度合成4-氨基-3-氟苯甲酸，具有操作方便、价格经济、环境污染小的优点，可实现大规模工业化生产。

具体来说，针对现有技术的不足，本发明提供了如下技术方案：

一种4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，以3,4-二氟苯腈为原料制备得到。

优选的，上述制备方法中，所述4-氨基-3-氟苯甲酸以包含3,4-二氟苯腈的原料制备得到。

上述制备方法中，3,4-二氟苯腈为原料中参与反应的母体化合物。

优选的，上述制备方法包括下述步骤：

(1)将3,4-二氟苯腈与氨气反应后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈；

(2)将中间体3-氟-4-氨基苯腈在碱性条件下进行水解反应，得到4-氨基-3-氟苯甲酸。