[发明专利]一种稠环化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种稠环化合物及其应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。本发明提供的化合物I，其呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种稠环化合物及其应用。

背景技术

PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。近两年获批上市的免疫疗法新药，如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。目前美国FDA已批准3个大分子的PD-L1抑制剂上市，分别是Atezolizumab(Tecentriq，治疗膀胱癌和非小细胞肺癌，是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂)、Avelumab(治疗默克细胞癌，是FDA批准的第二个PD-L1抑制剂)、Durvalumab(治疗尿路上皮癌，是FDA批准的第三个PD-L1抑制剂)。不过，单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而且目前PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射，且对固体瘤的治疗活性不佳。

因而，开发出更安全、高效的新型PD-1/PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射、且对固体瘤的治疗活性不佳、生物利用度低等缺陷，因而，本发明提供了一种稠环化合物及其应用。本发明提供的该化合物作为PD-1/PD-L1抑制剂，其呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点。

本发明提供了一种如式I所示的稠环化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；

其中，

所述R_1a为

所述R_1c为

所述m为1、2或3；

所述R_1b为-CN、C₁-C₃烷基(例如甲基)、或-Cl；

所述B为(例如)、(例如又例如)、(例如)；(其中，所述的Q与所述的Y³所在的六元环相连接，中的苄基与所述的Y²所在的六元环或五元环、或者、所述的Y⁶所在的五元环相连接)

所有的Y¹、Y²和Y⁸独立地为-C(R₄)₂-、-N(R₅)-、-O-、-S(＝O)_w-或-C(＝O)-；所有的w独立地为0、1或2；

所有的Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷独立地为CR₄或N；