[发明专利]用于治疗胰腺癌或胆管类癌的嵌合抗原受体

说明书

本发明涉及新型嵌合抗原受体和作为其的用途的治疗胰腺癌或者胆管类癌，更详细地涉及如下嵌合抗原受体，即，包含：抗原结合结构域；铰链区；以及信号转导结构域，所述抗原结合结构域与糖类抗原19‑9(carbohydrate antigen 19‑9，CA 19‑9)相结合。以能够表达在本发明中提供的嵌合抗原受体的方式转化的T细胞或者NK细胞特异性地识别胰腺癌或胆管类癌细胞，并且诱导其凋亡，从而最终可有效地预防或治疗胰腺癌或胆管类癌。

技术领域

本发明涉及新型嵌合抗原受体和作为其的用途的胰腺癌或胆管类癌的治疗。

背景技术

胰腺癌是指胰腺中发生的癌症。胆管类癌是发生在作为在肝部中生成的胆汁的排出通道的胆管类的癌症的总称，包括肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma)、肝外胆管癌(extrahepatic bile duct cancer)、胆囊癌(gallbladder cancer)以及乏特壶腹部癌(ampulla of Vater cancer)。在机制上认为这种癌种由癌症干细胞产生的(Sell和Dunsford，Am.J.Pathol.134：1347-1363，1989)。在世界上，胰腺胆管类癌的发生因国家和地区而异。在胰腺癌的情况下，在美洲、欧洲等西方和日本频繁地发生，但是胆管类癌与西方相比，好发于韩国国内。就胰腺胆管类癌而言，在已进展的状态下被发现的情况多，从而外科切除率非常低，切除后还呈现高复发率，因此包含在难治性癌种。并且，具有对抗癌疗法或放射线疗法的反应率低的特征(Pederson et al Cancer Res.4325-4332，1997)，并且由于不容易诊断这些癌种，来早期发现的比率低，从而预后很差。

胰腺胆管类癌发生的原因有遗传因素和后天因素。遗传因素相当于由于与各种癌症发生相关的基因变异而导致发生的风险增加的情况，后天性因素包括饮食习惯、慢性炎症、暴露于致癌物等。尽管已阐明了许多参与胰腺胆管类癌的发生的细胞生物学及分子遗传学机制，但是尚不清楚可呈现癌细胞特异性治疗效果的靶分子。

另一方面，表达嵌合抗原受体(以下，在本说明书中存在将其简称为“CAR”的情况)的T细胞(以下，在本说明书中存在将其简称为“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞”的情况)是指基因重组的T细胞，可通过向T细胞导入用于编码识别特异性地表达在癌细胞表面的癌细胞表面抗原的受体，来使癌细胞凋亡。作为以色列的Weizmann Institute of Science的化学家和免疫学家的Dr.Zelig Eshhar等提出如下知见，即，若人为地制备具有与在癌细胞中特异性地表达的抗原相结合的受体的T细胞，则仅靶向癌细胞引起免疫反应，来可凋亡癌细胞，从而在制备具有嵌合抗原受体的T细胞中得到成功，并且1989年发表于PNAS。

但是，最初制备而成的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞，即，第一代嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞作为信号转导结构域仅利用CD3ζ，存在其治疗效果甚微，并且，持续时间也短的缺点。对此，进行用于提高嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞的反应性的努力，并制备将共刺激结构域(CD28或CD137/4-1BB)和CD3ζ相结合的第二代嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)细胞，与第一代嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞相比，残存于体内的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞的数量显著增减。另一方面，作为第二代嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞，利用一种共刺激结构域，将利用两种共刺激结构域的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞指称为第三代嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，当前研究集中在第二代及第三代嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞。