[发明专利]用于治疗非酒精性脂肪肝炎及肝纤维化的脂联素受体-1及受体-2的双激动剂肽

说明书

本发明提供了一种用于治疗非酒精性脂肪肝炎及肝纤维化的脂联素受体‑1及受体‑2的双激动剂肽及包含其的药物组合物，该双激动剂肽包含氨基酸序列：P‑X2‑L‑Y‑X5‑F‑X7；其中X2、X5及X7中至少一个为非天然氨基酸，P为脯氨酸，L为亮氨酸，Y为酪氨酸。本明的脂联素受体‑1及脂联素受体‑2的双激动剂肽能够有效治疗非酒精性脂肪肝炎及肝纤维化，同时具有良好的生物学活性、良好的稳定性、易于放大生产、成本低、低毒性，安全窗口大、用量小等优点。

技术领域

本发明涉及生物化学技术领域，尤其涉及一类脂联素受体-1及脂联素受体-2的双激动剂肽；本发明还涉及上述双激动剂肽在非酒精性脂肪肝炎及肝纤维化等相关疾病的预防和/或治疗中的用途。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。NAFLD不仅可以导致肝病、残疾和死亡，还与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病及结直肠肿瘤等的高发密切相关。

脂联素作为脂肪细胞补体相关蛋白，由244个氨基酸组成，分为球状域、胶原域、可变域和氨基末端信号序列4个区域。球状域为生物活性的关键部位。脂联素受体-1在全身组织中均有表达，脂联素受体-2特异表达于肝脏中。脂联素通过与脂联素受体结合，对机体的糖脂代谢、胰岛素抵抗、炎症反应、氧化应激等发挥重要的调节作用，此外，脂联素还与动脉粥样硬化、糖尿病、肝肾疾病等代谢性疾病关系密切。脂联素与脂联素受体-1结合，通过激活AMPK通路(AMPK是腺苷酸激活蛋白激酶的简称)，增加葡萄糖的摄取，促进脂肪的β氧化。脂联素与脂联素受体-2结合，通过激活PPARα增加机体对脂肪酸和能量的消耗。具体的机制包括：增加乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化、增加脂肪酸消耗、增加葡萄糖摄取率、增加肌细胞产生乳酸。

脂联素受体-1和脂联素受体-2激动剂通过与脂联素受体结合起作用，显示出有效的减轻体重的功能。脂联素(及其受体)信号通路涉及脂肪酸的氧化过程，提升糖的摄取水平，缓解胰岛素抵抗，调节血管内皮细胞炎症应答，阻遏巨噬细胞转化为泡沫细胞等，临床上其和肥胖、代谢综合征、2型糖尿病及心脑血管疾患紧密相关。脂联素相关信号通路间相互串话的网络研究是靶点药物研究的关键。然而在报道中用于治疗非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化的药物中，并没有针对脂联素受体-1和脂联素受体-2为靶点的多肽药物开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种脂联素受体-1及脂联素受体-2的双激动剂肽，能够显著治疗非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化等疾病。

为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：一种脂联素受体-1及脂联素受体-2的双激动剂肽，其包含氨基酸序列：P-X2-L-Y-X5-F-X7；其中X2、X5及X7中至少一个为非天然氨基酸，P为脯氨酸，L为亮氨酸，Y为酪氨酸。

氨基酸中20种天然氨基酸以外的氨基酸统称为非天然氨基酸，非天然氨基酸相比天然氨基酸具有性质稳定、半衰期长的优点。在现有蛋白或肽的基础上引入非天然氨基酸，能够得到位点特异性修饰的重组蛋白或肽。P-X2-L-Y-X5-F-X7是以现有多肽Pep70(结构序列：PGLYYFD)为基础的合成肽，多肽Pep70能够通过结合脂联素受体-1，激活下游的AMPK信号通路，发挥调节糖脂代谢的作用。

优选的，X2为非天然氨基酸。

优选的，X2是正缬氨酸。

优选的，X5为酪氨酸或丝氨酸。

优选的，X7为丙氨酸或天冬氨酸。

优选的，氨基酸序列中的脯氨酸由氢或乙酰基修饰。

优选的，氨基酸序列中的脯氨酸由氢修饰，X2是正缬氨酸，X5为酪氨酸，X7为丙氨酸。

优选的，氨基酸序列中的脯氨酸由氢修饰，X2是正缬氨酸，X5为酪氨酸，X7为天冬氨酸。