[发明专利]5-杂环取代吡啶-2-甲酰甘氨酸化合物、其制法和医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域。具体涉及一类5‑杂环取代吡啶‑2‑甲酰甘氨酸化合物(I)以及含有这类化合物的药物组合物、其制备方法，药效学试验证明，本发明的化合物具有脯氨酰羟化酶抑制剂功效，可用于治疗贫血症、缺血性等疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体涉及一类5-杂环取代吡啶-2-甲酰甘氨酸化合物以及含有这类化合物的药物组合物、其制备方法以及作为脯氨酰羟化酶抑制剂在贫血症、缺血性疾病等方面的医药用途。

背景技术

贫血症是一种以循环系统中血细胞或血红蛋白含量减少为特征的血液病，慢性肾病、肿瘤、炎症、营养不良、家族遗传病以及一些药物都能引起贫血。营养不良引起的贫血多见于女性、儿童和老人，一般采用补充铁剂和维生素的方式治疗。地中海贫血为最常见的家族遗传性贫血，通常采用输血或铁螯合剂的方式治疗(Am J Hematol.88(2013)409–415)。慢性肾脏病、化疗和炎症性疾病会阻碍促红细胞生成素(EPO)的合成，其中慢性肾脏病(CKD)贫血的常规指导用药为EPO类似物或红细胞生成刺激剂(ESA)。但是临床研究显示ESA一方面存在低反应性或耐药性的弊端，另一方面存在引发心血管疾病或者加速恶性肿瘤进展的风险(J.Med.Chem.61(2018)6964-6982)。ESA的低反应性与多种因素相关，例如缺铁，慢性甲状旁腺机能亢进，血清白蛋白水平低下，铝水平升高，营养不良，次优条件下的透析，药物治疗(血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，他汀类药物)等。其中缺铁是维持性血透患者ESA低反应性最常见的原因(Blood Purif.33(2012)238-244)。尽管静脉给予铁剂能够提高ESA反应性，随之带来的感染风险也是不可避免的。因此，亟需开发一种安全有效的替代疗法。

EPO主要由肾脏合成，是缺氧应答与红细胞生成过程中最重要的激素之一。肾EPO合成细胞(REPC)存在于肾皮质和外髓质部位。EPO与红系集落形成单位(CFU-E)、原红细胞、早幼红细胞上的EPO受体(EPOR)结合，促使EPOR被酪氨酸激酶JAK2磷酸化，激活下游信号通路，从而抑制红系祖细胞的凋亡(Blood Rev.27(2013)41–53)。红祖细胞表面膜蛋白CD95的表达水平是调控其凋亡的关键因素，EPO能够降低CD95的表达水平，从而促进红祖细胞的分化与成熟(Nat Rev Nephrol.11(2015)394–410)。缺氧诱导因子(HIF)是低氧分压状态下诱导细胞适应的关键转录因子，共有3个亚型，其中HIF-1主要调节代谢应答，而HIF-2与EPO的生成直接相关。HIF-2由两个亚基组成，位于胞质的HIF-2α入核与HIF-2β形成同源二聚体，进而与DNA上的缺氧反应元件(HRE)结合，刺激EPO基因的表达(Expert OpinTher Targets.20(2016)287–301)。HIF的浓度水平依赖脯氨酰羟化酶(PHD)调节，PHD能够羟基化HIF并启动泛素化蛋白酶体途径，在COP9信号复合体、泛素样蛋白NEDD8的协同作用下激活E3SCF泛素连接酶，降解HIF(Nat Rev Drug Discov.13(2014)852–869)。常氧条件下，PHD的活性较高，HIF不能稳定存在。抑制PHD的催化活性能够模拟缺氧状态下的应激反应，促进红细胞的生成。

HIF通路在调节EPO合成的同时，还参与体内的铁代谢。HIF-2能够上调二价金属离子转运体1(DMT1)与十二指肠细胞色素b(DCYTB)的转录水平，促进铁在肠道的吸收。同时提高转铁蛋白、转铁蛋白受体(TFR1)、血浆铜蓝蛋白、细胞血红素氧合酶-1(HO-1)、膜铁转运蛋白(FPN)的转录水平，促进铁离子的转运。成红细胞受到EPO刺激后，增加红细胞促铁素(erythroferrone，ERFR)的表达，从而抑制肝脏铁调素的合成，稳定FPN的水平(Exp CellRes.356(2017)160–165)。所以PHD抑制剂通过影响转录水平复杂的信号传导通路，达到刺激红细胞生成的效果，相比于直接给予重组人EPO或ESA而言副作用更小，且不用额外补充铁剂(Med Hypotheses.82(2014)547-550)。

发明内容