[发明专利]一组具有抗骨质疏松活性的化合物及其应用

说明书

本发明涉及一组具有抗骨质疏松活性的化合物及其应用。本发明公开了该类化合物体内外抗骨质疏松药理学活性，其中N‑(吡啶‑2‑基)酰胺类化合物在治疗和预防骨质疏松症方面具有重要的价值。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体而言，涉及一组具有抗骨质疏松活性的化合物及其应用。

背景技术

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种全身代谢性骨病，1994年，世界卫生组织将骨质疏松症定义为以骨的微细结构破坏和骨量下降为主要特征，导致骨脆性增加、易发生骨折的一种全身性骨骼疾病(Canalis,E.,Wnt signalling in osteoporosis:mechanismsand novel therapeutic approaches.Nat Rev Endocrinol, 2013.9(10):p.575-83.)。2001年美国国立卫生研究院重新定义骨质疏松症为骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病(Clevers,H.,Wnt/beta-catenin signaling in development anddisease.Cell,2006.127(3):p. 469-80.)。

目前已批准用于治疗骨质疏松症的常规药物通常主要分为两大类：促进骨形成药物、抑制骨吸收药物。促骨形成药物，如特立帕肽(甲状旁腺激素)，一般用于高骨折风险的患者，如糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者(Rodan,G.A.and T.J.Martin,Therapeuticapproaches to bone diseases.Science,2000.289(5484):p. 1508-14.)。抑制骨吸收药物目前已知有五类：双膦酸盐，雌激素，选择性雌激素受体调节剂，降钙素和针对RANKL的单克隆抗体，如狄诺塞麦(Rodan,G.A.and T.J.Martin,Therapeutic approaches to bonediseases. Science,2000.289(5484):p.1508-14.)。双膦酸盐是目前应用最广泛的抑制骨吸收药物。双膦酸盐通过与活性重塑部位的骨结合并抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收(Watts,N.B.,Treatment of osteoporosis with bisphosphonates.Rheum Dis ClinNorth Am,2001.27(1):p.197-214.)。雷奈酸锶被认为具有抑制骨吸收和促进骨形成的特性，可以重新平衡骨转换，有利于骨形成(Pan,W.L.,et al.,Strontium ranelatetreatment in a postmenopausal woman with osteonecrosis of the jaw after long-term oral bisphosphonate administration:a case report.Clin Interv Aging,2017.12:p.1089-1093.)。虽然目前已上市的治疗骨质疏松症的药物有效，但大多数药物有其局限性和副作用，如长期使用双膦酸盐可能影响骨强度，此外使用双膦酸盐也伴有包括恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡等胃肠道反应、下颌骨坏死、肾毒性以及急性过敏等不良反应(Green,J.,et al.,Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus,stomach,and colorectum:case-control analysis within a UK primary carecohort.BMJ,2010.341:p.c4444.)，影响其长期用药和依从性。

目前，越来越多的证据表明近几年发现的破骨细胞形成、活化和存活所必需的细胞因子即骨保护素 (osteoprotegerin，OPG)与核因子-κB受体活化因子配体(ReceptorActivator for Nuclear Factor-κB Ligand， RANKL)在骨代谢过程中发挥重要作用，可作为治疗骨质疏松的重要靶标。