[发明专利]一种三水合头孢克肟晶体的精制方法

说明书

本发明公开了一种三水合头孢克肟晶体的精制方法，包括：在15～35℃温度下，向质量浓度为0.01～0.05g/mL的头孢克肟盐混合溶液中滴加酸溶液并且搅拌，将头孢克肟盐混合溶液溶液PH值调节到2.95～3.15，待溶液自发成核产生沉淀后养晶1～8小时，过滤得到滤液；向滤液中加入三水合头孢克肟，获得反应液，搅拌反应液，待PH值上升时开始缓慢加酸溶液，直到PH值达到2.00～2.40之间停止加酸溶液，养晶0.5～3小时，过滤、洗涤、干燥后得到三水合头孢克肟晶体。本方法可以得到稳定性高的三水合头孢克肟晶体，重复性高，受外界因素干扰小，是制备高稳定性三水合头孢克肟晶体的有效方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及头孢菌素的反应结晶制备方法技术领域，尤其涉及一种三水合头孢克肟晶体的精制方法。

背景技术

三水合头孢克肟(cefiximetridytrate)，别名世福素(Suprax/Cefspan)、达力芬、特普宁、诺百优等，是一种口服第三代头孢菌素类抗生素，目前在国际上已得到广泛的认可和临床应用，作为一种重要的口服头孢菌素产品，头孢克肟具备了抗菌谱广、抗菌作用强、高效、耐酶、剂量小等优点。头孢克肟化学名：[6R-[6Α,7Β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸；英文名：(6R,7R)-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)gloxylamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid；分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O；分子量：507；CAS NO：125110-14-7；性状：三水合头孢克肟为白色至淡黄色结晶性粉末，无味或具轻微特异臭。在甲醇、二甲亚砜中溶解，略溶于丙酮，难溶于乙醇，在水、乙酸乙酯、乙醚、己烷中几乎不溶。pH值一般为2.6～4.1，熔点为218～225℃。

目前头孢克肟制备方法的最后一步工艺均属于反应结晶范畴。反应结晶具有成核速率快等特点，导致产物的结晶度不易控制，对于药物而言，较难得到稳定性高的结晶产物。而且在反应结晶过程中经常会得到无定型的无水头孢克肟(C₁₆H₁₅N₅O₇S₂；分子量：453；CAS NO：79350-37-1)而使得最终产物的稳定性变差。所以优化结晶工艺以得到高纯度高稳定性的三水合头孢克肟结晶固体具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供了一种三水合头孢克肟晶体的精制方法，以解决现有生产工艺难以获得稳定性高的三水合头孢克肟晶体的问题。

本发明实施例提供的一种三水合头孢克肟晶体的精制方法，该方法包括：

步骤一：在15～35℃温度下，向质量浓度为0.01～0.05g/mL的头孢克肟盐混合溶液中滴加酸溶液并且搅拌，其中，所述头孢克肟盐混合溶液为头孢克肟盐与丙酮和水的混合溶液或头孢克肟盐与水的混合溶液，将头孢克肟盐混合溶液PH值调节到2.95～3.15，待溶液自发成核产生沉淀后养晶1～8小时，过滤得到滤液；

步骤二：向所述滤液中加入三水合头孢克肟，获得反应液，搅拌所述反应液，待PH值上升时开始缓慢加酸溶液，直到PH值达到2.00～2.40之间停止加酸溶液，养晶0.5～3小时，过滤、洗涤、干燥后得到三水合头孢克肟晶体。

优选地，所述三水合头孢克肟包括三水合头孢克肟晶种。

优选地，所述三水合头孢克肟包括由三水合头孢克肟晶种配制的三水合头孢克肟晶种分散液。

优选地，所述三水合头孢克肟晶种的质量为1.0～5.0g。