[发明专利]一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法

说明书

本发明公开了一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，该方法包括：测定不同温度和丙酮‑水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，得到不同温度和丙酮‑水溶剂配比下头孢硫脒的平衡浓度；将头孢硫脒固体溶解在去离子水或者去离子水与丙酮的混合溶剂中，控制体系温度，向体系中一次性加入丙酮来产生过饱和度，通过控制成核时的过饱和度比来控制晶型与晶习。本发明涉及的通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，可以良好控制头孢硫脒固体产物的晶型，同时，可以控制晶体的晶习。同种药物的不同晶型会具有不同的药效，同时晶体晶习会影响到晶体的流动性和稳定性，因此，本发明对于头孢硫脒工业结晶具有重要意义。

技术领域

本发明涉及头孢硫脒晶体制备技术领域，尤其涉及一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法。

背景技术

头孢硫脒，化学名称(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，白色或类白色结晶性粉末，无水物的分子量为472.57900，密度为1.45g/cm。由于其独特的内铵盐结构，在不同溶剂中较容易形成溶剂化物。头孢硫脒属于第一代β-内酰胺类抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、草绿色链球菌等具有较好的抗菌作用。

头孢硫脒在水溶极易溶解，且容易与溶剂形成水合物或溶剂化物，因此在重结晶提纯头孢硫脒过程中，对于晶体晶型的控制对于产物的药效和固体的性质具有重要的意义。现有技术关于头孢硫脒的结晶制备方法均未涉及晶体晶型和晶习的控制。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法。

本发明实施例提供的一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，该方法包括：

测定不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，得到不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的平衡浓度；

配置头孢硫脒溶液，其中，所述头孢硫脒溶液为头孢硫脒与去离子水的混合溶液或者头孢硫脒与去离子水和丙酮的混合溶液，控制所述头孢硫脒溶液温度、搅拌速度恒定，向所述头孢硫脒溶液中一次性加入丙酮来产生过饱和度，通过控制晶体成核时的过饱和度比来控制晶型与晶习，其中，过饱和度比＝实际浓度/该条件下的平衡浓度，实际浓度为加入丙酮的所述头孢硫脒溶液中所述头孢硫脒的摩尔数与所有物质总的摩尔数之比；

当控制过饱和度比小于1.40时，得到的晶体为头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶体；

当控制饱和度比大于或等于1.40时，得到的晶体为头孢硫脒无水物晶体。

优选地，控制所述头孢硫脒溶液温度在0～25℃之间的任一温度恒定。

优选地，控制所述头孢硫脒溶液温度在5～20℃之间的任一温度恒定。

优选地，控制搅拌速度在50～250rpm之间的任一搅拌速度恒定。

优选地，控制搅拌速度在100～200rpm之间的任一搅拌速度恒定。