[发明专利]一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法

说明书

本发明公开了一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，包括以下步骤：将待球化的物质溶于良溶剂中，加入助扩散剂，得澄清母液；加入不良溶剂形成乳液或准乳液；再加入助扩散剂，搅拌至乳液破乳，获得球形晶体。本发明结晶条件温和、快速、稳定，极大改善产品的粉体学性质，并可实现工业化生产。

技术领域

本发明属于结晶分离技术领域，特别涉及一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法。

背景技术

药物的粉体学性质对药物的物化性质有重大影响，不但严重影响着下游的生产效率，影响对产品的处理(过滤、干燥、压片等)，还影响着晶体的药剂学特性(溶出速率、生物利用度等)。许多药物的产品形态都是粉末状，然而通常，不规则形状的粉体混合时会发生严重的聚结、架桥现象，导致粒子间隙大，粉体流动性差、静电强，十分不利于下游的加工生产。

球形结晶技术(Spherical Crystallization Technique)是指通过控制结晶条件，使药物分子在结晶析出时相互聚合，从而形成球状颗粒的技术，常用方法包括球形聚结法(或湿式聚结法)和乳化溶剂扩散法。对于球形晶体来说，由于其在物理性质方面的优点，可以有效改善产品的粉体学性质(粒度、堆密度、流动性、可压缩性等)，省去造粒过程，提高生产效率。

在上述的两种球形结晶技术中，乳化溶剂扩散法(Quasi-emulsion SolventDiffusion,QESD)制备球形晶体的过程和机理如图14所示。从图中可以看出，溶解有溶质的良溶剂和不良溶剂先形成乳液，液滴内的良溶剂向外扩散并挥发，液滴外的不良溶剂向液滴内扩散，溶质首先在液滴边缘进行初级成核，晶体逐渐沿内表面生长，直至形成一个完整的球面。这种方法要求良溶剂和不良溶剂不互溶，并且良溶剂为分散相，不良溶剂为连续相。如CN108727448A和CN108190866A均采用乳化溶剂扩散法制备球形晶体。

球形聚结法(Spherical Agglomeration,SA)制备球形晶体的过程和机理如图15所示。从图中可以看出，溶解有溶质的良溶剂和不良溶剂先形成母液(良溶剂与不良溶剂互溶)，然后加入架桥剂形成乳液，此时架桥剂是分散相，母液是连续相。晶体在母液中成核生长，然后在架桥剂的润湿作用下聚结成球。架桥剂需要与上述两种溶剂的其中一种不互溶，即架桥剂与良溶剂、不良溶剂形成的三相相图中存在相分离区和单相区，且要求架桥剂对结晶颗粒有润湿作用，否则结晶颗粒无法聚集在架桥剂周围并形成球形晶体。之后再加入适量不良溶剂，溶液逐渐破乳，架桥剂从乳滴中扩散出来，结晶颗粒聚结呈紧密的球形晶体并析出。专利CN104788472A、CN106265561A、CN106986845A、CN108440569A、CN108409753A、CN108690106A等均采用球形聚结法制备球形晶体。

两种球形结晶技术方法的主要区别在于：乳化溶剂扩散法中，晶体直接在乳滴内成核生长，良溶剂是分散相，不良溶剂是连续相；而球形聚结法中，晶体在乳滴外成核生长之后再聚集在乳滴周围，架桥剂是分散相，良溶剂和不良溶剂形成的母液是连续相。无论哪一种方法，都需要先形成乳液，并依靠乳滴内外的溶剂相互扩散才可以成为球形晶体。但是两种方法的扩散推动力却有着很大不同，乳化溶剂扩散法的扩散推动力是良溶剂在不良溶剂中溶解度，而球形聚结法则是三元液液相图中从相分离区到单相区的变化，因此乳化溶剂扩散法总是需要大量的不良溶剂(一般良溶剂:不良溶剂＝1:20～200)，如专利CN108727448A中的实施例1～7和CN108190866A中权利要求5，否则良溶剂无法从乳滴中扩散出来。但是，球形聚结法对架桥剂的选择有较为苛刻的要求，架桥剂既需要和母液在三元液液相图中可形成相分离区和单相区，又需要对结晶颗粒有润湿作用，因此，球形聚结法的应用受到了一定的限制(Powder Technol.2018,326,327–343)。

发明内容