[发明专利]牛磺熊去氧胆酸用于治疗神经退行性疾病的用途

说明书

本发明涉及牛磺熊去氧胆酸用于治疗神经退行性疾病的用途。特别地，公开用于治疗神经退行性疾病，例如ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和/或色素性视网膜炎的方法，该方法包括向患者施用牛磺熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐。

本申请是申请号为201380077879.3，申请日为2013年7月1日，发明名称为“牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)用于治疗神经退行性疾病的用途”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明的目的是TUDCA或其药学上可接受的盐在治疗神经退行性疾病，例如ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和/或色素性视网膜炎中的用途。这种治疗的接受者优选是人。

背景技术

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种迅速进行性的和致命的神经退行性病症，其特征在于中枢神经系统的上和下运动神经元的损失(1)。脊髓前角和脑干中的下运动神经元的退化导致进行性肌萎缩，并因呼吸衰竭最终导致在几年内死亡。一些复杂的生化和调控通路可能参与ALS的发病(2)。这些不同的通路彼此相互作用，最终导致受控的细胞死亡或细胞凋亡，其被认为是许多神经退行性疾病(包括ALS)的共同促进因子(3、4)。此外，最近的证据提示线粒体功能障碍在这种必然且迅速致命的疾病的发病中的作用(5、6)。

在ALS研究中，可能逆转失能进展的疾病改变疗法(disease modifying therapy)的开发具有最高的优先级。迄今为止，只有利鲁唑(一种抑制谷氨酸释放的药物)显示了适度的疾病改变效果，因为在18个月的治疗后利鲁唑将生存期延长三个月，尽管如果有针对机能恶化的任何作用也是很小的(7)。不幸的是，在阻止或显著减缓ALS的退化进程中，这种方法尚未被证明是令人满意的(8、9)。

牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是亲水性胆汁酸，其通常在人肝脏中通过将牛磺酸轭合至熊去氧胆酸以非常低的水平内源性地产生。通常将这种物质用作胆汁酸替代疗法用于治疗一些慢性胆汁淤积性肝病，以溶解胆结石，并作为胆结石形成的预防剂(10)。TUDCA增加胆汁的胆固醇溶解活性，此外拥有多种辅助功能，包括通过不同机制抑制线粒体相关的细胞凋亡(11)。还已知TUDCA具有细胞保护和抗细胞凋亡作用(12、13)。在亨廷顿病的转基因动物模型中和在中风动物模型中，TUDCA是有效的神经保护药物(20、21)。在帕金森病的大鼠模型中，TUDCA改善黑质移植物的存活和功能(22)。最近，已经证明在大鼠脊髓损伤后，TUDCA保护其免受二次伤害(23)。可以将熊去氧胆酸(ursodesossicolic acid)的治疗效果归因于成功地将TUDCA递送至中枢神经系统(24)，及其多种细胞保护作用。

在最近的出版物中，在ALS患者中使用交叉、随机、安慰剂对照设计，测试口服可溶的熊去氧胆酸处方持续三个月(19)。相比于安慰剂，在治疗组中观察到恶化率的非显著的34％的相对减缓。

因此，需要改进的治疗，其将阻止或显著减缓神经退行性的进程，并且被患者良好地耐受。

发明内容

现已出人意料地发现，向传统治疗难治的患者施用TUDCA对于治疗神经退行性疾病特别有效，特别是对于治疗ALS，因为其显著减缓疾病的进展，因而改善患者的生活质量。

因此，本发明的目的是TUDCA或其药学上可接受的盐在治疗神经退行性疾病，例如ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和/或色素性视网膜炎中的用途。

更优选地，所述神经退行性疾病为肌萎缩性侧索硬化症。

如本文所使用，术语“治疗神经退行性疾病”是指阻止或显著减缓这种神经退行性疾病的进展。

根据本发明的实施方案，将TUDCA或其药学上可接受的盐施用至哺乳动物，优选施用至人。

对于TUDCA或其药学上可接受的盐的合适的施用途径包括口服途径或肠胃外途径，优选口服途径。