[发明专利]芳烃受体(AhR)在预测免疫治疗效果中的应用

说明书

本发明提供了一种芳烃受体(AhR)在预测免疫治疗效果中的新应用，具体而言，本发明提供了AhR作为靶标在开发、筛选和/或制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，还提供了抑制、沉默和/或敲除AhR的试剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，还提供了检测AhR水平的试剂在制备用于预测免疫检测点抑制剂治疗肿瘤效果的检测剂中的应用。

技术领域

本发明是关于一种转录因子芳烃受体(AhR)的新应用，具体地说，是关于芳烃受体在具有预测免疫治疗药物治疗效果的检测方法及作为抗癌药物的靶标的应用，属于医药领域。

背景技术

芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一种转录因子，可以通过调控下游基因的转录，对环境中多环芳烃等化合物的代谢、机体免疫、节律、生殖、氧化应激等发挥重要的调控作用。AhR存在于人体的肺、肝、肾、胎盘、扁桃体、皮肤、B 淋巴细胞等各种组织和细胞中，色氨酸代谢产物、血红素代谢产物、花生四烯酸代谢产物等是其内源性配体。

AhR参与机体免疫系统的维持和稳定。AhR基因敲除小鼠虽然不会死亡，但其内脏组织和免疫系统往往发育不良、脾脏肿大、B细胞增加、IFNγ和IL-12产生增多。 AhR可以通过配体依赖方式调节免疫细胞功能，如CD8+T细胞、树突状细胞、Treg 细胞、巨噬细胞等。在二噁英处理下，AhR可以抑制病毒初次感染引起的CD8+T细胞活性，但对病毒特异的记忆CD8+T细胞的活性无影响。AhR缺失导致朗格罕斯树突状细胞成熟障碍、共刺激分子CD40、CD80、CD24a表达低下，但其吞噬能力较高。AhR也可以影响树突状细胞(DC)由T细胞介导的免疫应答。AhR可以改变 Treg的分布情况，升高脾脏内Treg的比例来抑制免疫应答。AhR也可参与调控单核 -巨噬细胞细胞因子的合成分泌、增强单核-巨噬细胞杀菌作用、减少单核-巨噬细胞凋亡。AhR可以增强肺气泡CD4+T细胞抵抗病毒的能力。AhR能上调NF-κB的表达及其DNA结合能力，从而增强炎症反应。AhR也可以调控IL-1β、IL-6和TNF-α等的表达从而发挥免疫负调控作用。AhR可增强胞内氧化压力并促进肺癌细胞的增殖，保护肺腺癌细胞抵制烟草颗粒物的氧化还原反应。AhR介导环境致癌物多环芳烃引起的、肺上皮细胞分泌的趋化因子CXCL13，后者在肺癌的发生中发挥重要作用。但是，AhR在免疫治疗中的作用仍不清楚。

近年来，分子靶向药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床应用中取得令人瞩目的进步，但其预后仍不尽人意，仍需探索新的治疗方法，以获得肺癌治疗的新突破。在癌症免疫治疗中，抑制免疫检查点通路被认为是最有前景的治疗方式之一，其机制是通过抑制通路中相关靶点(PD-1，PD-L1，CTLA-4)解除T细胞活性受抑状态，活化后的T细胞能够进攻和消灭肿瘤细胞。PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断 PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期(OS)。而各大制药巨头也正在火速推进各自的项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以发掘该类药物的最大临床潜力。PD-1/PD-L1 抗体虽是广谱药，但不是所有患者都会对PD-1/PD-L1抗体有响应。目前来看，恶性黑色素瘤患者中的30％-40％可以从PD-1/PD-L1抗体治疗中获益，非小细胞肺癌的响应比例是20％，肝癌的初步数据也是20％，肾细胞癌大概是20％到30％。

为了解决PD-1/PD-L1抗体在临床应用过程中有效率相对低的问题，迫切需要发现预测PD-1/PD-L1抗体疗效的新方法，以精准筛选有效病例。同时，显著增强 PD-1/PD-L1抗体疗效的药物也为临床所急需。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种预测免疫疗法治疗效果的检测技术，以及可以显著增强肿瘤免疫疗法治疗效果的药物靶标。