[发明专利]环肽类抗生素及其制备方法和在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种环肽类化合物atratumycin(1)及其制备方法和在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。所述的环肽类化合物atratumycin(1)，其结构式如式I所示。本发明从海洋放线菌突变株Streptomyces atratus SCSIO ZH16NS发酵培养物中分离得到环肽类化合物atratumycin(1)，该环肽类化合物atratumycin(1)对结核分枝杆菌具有显著的抑制作用，可以用于制备抗结核药物，用于结核病的治疗，因此本发明为开发新的抗结核药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。

技术领域

本发明属于天然产物技术领域，具体涉及一种环肽类化合物及其制备方法和在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。

背景技术

微生物天然产物是药物的重要来源，其中，非核糖体肽类化合物(nonribosomalpeptides,NRPs)因其具有多样性的结构和广泛的生物活性，在药物开发中具有重要的地位。目前为止，已有超过40余种环肽类化合物来源的药物在临床使用，如抗感染药物达托霉素、抗肿瘤药物博来霉素、抗皮肤感染的杆菌肽、免疫抑制剂环孢菌素等均属于非核糖体肽类化合物(Curr.Opin.Struct.Biol.2010,20,234-240；Curr.Opin.Chem.Biol.2017,38,24-29)。肽类化合物复杂的结构和众多的手性中心，给药物研发带来巨大挑战，生物工程技术和生物合成技术的进步，为结构复杂的非核糖体肽类化合物的合成和结构改造，提供了新的途径和方法。

在众多的非核糖体肽中，有一类含有邻苯烷基取代桂皮酸结构单元、结构新颖复杂，活性多样的环肽类化合物。根据取代基的结构不同，可以将这类化合物分成三类。第一个skyllamycin类衍生物RP-1776是从菌株Streptomyces sp.KY11784中分离得到，活性测试结果显示其对血小板衍化生长因子(PDGF)的结合有抑制作用(J.Antibiot.2001,54,405–414)。该化合物，重新命名为skyllamycin A，及其类似物skyllamycin B后又从菌株Streptomyces sp.Acta 2897中分离得到(Chemistry.2014,20,4948–4955；J.antibiot.1992,45,1055–1063)。WS9326系列衍生物，WS9326A and WS9326C从Streptomyces sp.9078中分离得到，活性测试结果显示其具有显著的抗寄生虫活性(Org.Lett.2012,14,4946–4949)。WS9326H为从菌株Streptomyces sp.SNM55中分离得到的化合物，其对血小管的生成具有显著的抑制作用(Org.Lett.2018,20,1999–2002)。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种具有抗结核分枝杆菌活性的环肽类化合物atratumycin(1)。

本发明的环肽类化合物atratumycin(1)，或其药用盐，其结构式如式(I)所示：

本发明的第二个目的是提供一种环肽类化合物atratumycin(1)的制备方法，所述的环肽类化合物atratumycin(1)是从海洋放线菌突变株Streptomyces atratus SCSIOZH16NS的发酵培养物中分离制备得到。

优选，具体步骤如下：

(a)制备海洋放线菌突变株Streptomyces atratus SCSIO ZH16NS的发酵培养物，将发酵培养物的上清液与菌丝体和大孔树脂分离；菌丝体和大孔树脂混合物使用丙酮浸泡萃取，得到丙酮浸提液，丙酮浸提液经浓缩后得到浸膏；