[发明专利]四氢二苯并萘啶化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种四氢二苯并萘啶化合物及其合成方法和应用。本发明所述的四氢二苯并萘啶化合物具有如下式(I)所示结构，其合成方法主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物置于第一有机溶剂中，加入还原剂，于加热或不加热条件下进行反应，反应所得物料蒸除溶剂，收集残余物；将所得残余物、卤化试剂、添加剂以及银盐置于第二有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行反应，即得目标化合物粗品。本发明所述的四氢二苯并萘啶化合物具有显著的抗肿瘤活性。所述式(I)和式(II)所示结构的化合物分别如下：

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及四氢二苯并萘啶化合物及其合成方法和应用。

背景技术

四氢二苯并萘啶衍生物是细菌DNA合成酶和鸟类骨髓细胞瘤病毒反转录酶的抑制剂，具有良好的抗菌性，是抗细菌性化合物之一，特别是对革兰氏阴性菌有很强的杀伤效力。目前，仅有几例二苯并萘啶骨架合成的报道，因此研究合成四氢二苯并萘啶化合物的方法具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的四氢二苯并萘啶化合物及其合成方法和应用。

本发明所述的四氢二苯并萘啶化合物为下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明还提供上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：

1)取下述式(II)所示化合物置于第一有机溶剂中，加入还原剂，于加热或不加热条件下进行反应，反应所得物料蒸除溶剂，收集残余物；其中，

所述式(II)所示化合物为

2)取所得残余物、卤化试剂、添加剂以及银盐置于第二有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行反应，即得目标化合物粗品；其中，

所述的卤化试剂为选自四溴化碳、四氯化碳、对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、二氯亚砜和三氯化磷中的一种或两种以上的组合；

所述的添加剂为选自三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦和三甲氧基苯基膦中的一种或两种以上的组合；

所述的银盐为选自溴化银、碘化银、氯化银、硫酸银、醋酸银、硝酸银和三氟甲磺酸银中的一种或两种以上的组合。

上述合成方法中，涉及的原料式(II)所示化合物为2,3-稠环吲哚啉衍生物，其可参考现有文献(X.-P.Ma；K.Li；S.-Y.Wu；C.Liang；G.-F.Su；D.-L.Mo.Green Chem.2017,19,5761.)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。

上述合成方法的步骤1)中，所述的还原剂可以是将式(II)所示化合物的醛基还原成羟基的常规还原剂，具体可以是选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂和二异丁基氢化铝中的一种或两种以上的组合。当还原剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。

上述合成方法的步骤1)中，所述的第一有机溶剂可以是不含羰基的有机溶剂，具体可以是选自甲醇、乙醇、正丙醇、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。当第一有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述第一有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的式(II)所示化合物通常用5～10mL的第一有机溶剂来溶解。

为了减少带入步骤2)中的杂质，优选先在步骤1)反应所得物料中加水进行萃取之后再蒸除溶剂。用于萃取的萃取剂可以是现有常规的萃取剂，如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯等。

上述合成方法的步骤1)中，所述的反应为还原反应，反应优选在常温条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在常温条件下进行时，反应时间控制在10～60min较为适宜。