[发明专利]溴离子在软骨组织工程中的应用

说明书

本发明提供了溴离子在软骨组织工程中的应用。本发明首次提出并证明了溴离子可促进软骨细胞的增殖、分化及软骨细胞外基质(例如糖胺多糖等)的分泌，具备诱导软骨细胞再生及其分化的功能，可以有效起到促进软骨修复的作用；同时，溴离子对细胞的增殖、铺展和黏附无明显影响。本发明还提供了负载溴离子微球，可直接注射到缺损部位进行原位修复或将所述的微球复合于支架材料上制成生物支架材料；所述的生物支架材料可用作软骨‑软骨下骨缺损植入材料，具有优异的体外生物活性，显著的体内软骨‑软骨下骨一体化修复的双向生物学功能特性，在软骨‑软骨下骨缺损修复领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物材料领域，特别涉及溴离子在软骨组织工程中的应用。

背景技术

骨关节炎(Osteoarthritis，OA)是最常见的慢性自身免疫或者自身炎症机制功能缺失的疾病，发生于主要承重关节，如髋关节和膝盖等。根据近期的统计数据，全球OA的患病率已超过4％，而在老年人群中患病率尤其高，甚至超过18％，已严重影响人类的健康。目前而言，OA的治疗仍处于相对保守的阶段，通常包括适量锻炼、减肥或辅助减轻关节压力、止痛药缓解等方法，尚无有效的针对性治疗方案；如果骨关节严重恶化，人工关节置换手术就势在必行，这大大影响了患者后期的健康活动。骨关节主要包括关节软骨、软骨下骨和包被关节的滑膜组织。

目前，骨关节炎治疗的主要目的是通过各种措施减轻关节疼痛和改善关节功能。临床治疗包括非手术和手术治疗；而药物治疗构成了非手术治疗的主要组成部分。过去十年，在全世界范围内，软骨的组成成分软骨素和氨基葡萄糖被越来越多的指南所推荐使用。目前，氨基葡萄糖仍是美国最受欢迎的关节软骨营养药物，在欧洲，该产品被作为处方药品进行管理。但是目前针对氨基葡萄糖和硫酸软骨素治疗骨关节炎的疗效受到质疑：2006年，美国犹他州立大学医学院的Clegg DO等发现，氨基葡萄糖和硫酸软骨素单独或联合治疗并不能明显减轻膝骨关节炎患者的疼痛症状。2010年，瑞典伯尔尼大学的Simon Wandel等发现，与安慰剂相比，氨基葡萄糖单药治疗能更好地减轻关节疼痛，但没有临床显著性差异；而硫酸软骨素单药治疗和氨基葡萄糖及硫酸软骨素联合治疗均不能明显改善关节疼痛。骨关节炎的主要治疗药物为镇痛药和非甾体抗炎药，但这些药物往往会引起严重的胃肠道和心血管不良反应，尤其是长期应用时。最理想的治疗药物是既能减轻关节疼痛又能延缓关节结构破坏进展的病程改善药物；所以具备药物功能的新型软骨修复材料体系的建立具有很大的研究价值。

以往对OA的研究多集中在非钙化软骨，认为软骨细胞凋亡、软骨基质降解是OA的主要发病机制。近年来许多研究表明OA的发生也可能源于软骨下骨和软骨钙化层结构。骨重塑异常导致的软骨下骨密度增高、硬化或缺损，极大地减弱了软骨下骨吸收应力震荡的作用，使其丧失保护关节软骨的功能，引起继发性关节软骨退变。软骨和软骨下骨是一个相互依赖、不可分割的功能单位。

金属离子广泛存在于生物体之中，它们不仅存在于细胞液和细胞膜中，而且在核糖体、蛋白质和核酸之中也大量存在着金属离子。它们参与体内的物质运输、能量转换、信息传递、代谢调控等各种复杂的生物过程，以维持生命体系的一切正常活动。对生物体系而言，目前约有大约30多种元素为生物体所必须的，其中包括11种宏量元素(C、H、O、N、P、S、Cl、K、Na、Ca、Mg)，3种微量元素(Fe、Zn、Cu)。近期，吴成铁与常江研究员带领的研究团队在软骨-软骨下骨一体化修复的研究工作中取得突破性进展；通过金属元素Mn的引入不仅通过激活HIF信号通路促进兔子软骨细胞(Chondrocyte)和骨髓间充质干细胞(rBMSC)的增殖，支持软骨细胞成熟和促进骨髓间充质干细胞向成骨分化；而且可以通过诱导炎症模型的软骨细胞产生自噬保护软骨细胞。所以利用无机离子的生物学效应调控软骨及其软骨下骨的修复行为是有效的改良措施之一。

发明内容

本发明首要的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供溴离子在软骨组织工程中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种含溴离子的生物支架材料。

本发明的目的通过下述技术方案实现：