[发明专利]特异性降解tau蛋白的嵌合体及其编码基因以及它们的应用

说明书

本发明涉及基因工程技术领域，具体涉及特异性降解tau蛋白的嵌合体及其编码基因以及它们的应用。该嵌合体包括tau蛋白结合序列、连接序列和泛素连接酶募集序列，tau蛋白结合序列与泛素连接酶募集序列通过连接序列连接。本发明所述的特异性降解tau蛋白的嵌合体能增强细胞中tau蛋白的降解，从而降低tau蛋白的含量；AAV‑PROTAC中的嵌合体可以在C57BL/6小鼠海马区正常表达，有效降解人源性tau蛋白；在3xTg AD模型鼠海马区注射AAV‑PROTAC，可以有效降解人源性tau蛋白。由此表明，本发明所述的特异性降解tau蛋白的嵌合体可在预防和治疗包括阿尔茨海默病在内的一系列tau疾病中发挥作用。

技术领域

本发明涉及基因工程技术领域，具体涉及特异性降解tau蛋白的嵌合体及其编码基因以及它们的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的一种痴呆症，约占痴呆症的50-70％。据统计，2016年中国有约1000万，全球则有4400万AD患者。随着人口的老龄化，AD的发病率将进一步上升，预计到2050年中国将有约4000万AD患者。目前所有治疗AD的药物都是表征药物(Symptomatic drugs)，只能短暂缓解症状而不能延缓病情的进展。全球迫切期待有能真正改变AD进展的新药(Disease-modifying drugs)。

AD的两个特征性的病理变化是老年斑(Senile plaques，SPs)及神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFTs)，分别是由β-淀粉样蛋白(Aβ)及高度磷酸化的tau蛋白形成的聚合物，其中tau病变而不是Aβ病变与AD的痴呆程度呈正相关。最新的研究显示tau介导Aβ诱导的神经毒性，为Aβ的神经毒性所必需；并且tau是朊脘病毒样蛋白(Prion-likeprotein)，能在神经元间传播从而导致tau病变的扩散，提示其可能是AD必需的药物靶点。

除了AD外，tau的聚集也见于连锁于17号染色体伴帕金森病的额颞叶痴呆(frontotemporal dementia linked to chromosome-17 parkinsonism,FTDP-17)、皮克氏病(Pick’s disease,PiD)、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration,CBD)、原发性年龄相关性tau病(primaryage-related tauopathy,PART)、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease,AGD)、老化相关tau星形胶质细胞病(aging-related tau astrogliopathy,ARTAG)、慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy,CTE)、球形胶质细胞tau病变(Globular glialtauopathy,GGT)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、亨廷顿病(Huntington’sDisease,HD)等一系列神经退行性疾病。这类疾病包括AD被统称为tau疾病(tauopathies)。Tau蛋白是引起这类疾病的重要原因，故也是这类疾病的重要治疗靶点。

目前，虽然已有多种基于tau蛋白的治疗提案，但其中最有吸引力的方案之一是降低细胞内tau蛋白的含量。该方案之所以受青睐，主要基于下述原因：(1)大量的证据表明，降低细胞内tau蛋白的含量，在动物模型中甚少引起副作用；(2)降低tau蛋白的含量可抑制tau蛋白的聚集，而tau蛋白的聚集则是引起神经元退行性变的重要原因；(3)降低tau蛋白的含量可降低多种因素(比如Aβ)引起的神经元兴奋性神经毒性作用。因此，降低tau蛋白也被认为是一种新的潜在的治疗癫痫及中风的方案。